皮膚附屬器的發育 (Development of Skin Appendages [Adnexae])
總則
- 皮膚附屬器包含外分泌汗腺 (eccrine)、頂漿腺 (apocrine)、皮脂腺 (sebaceous glands)，以及毛髮與指甲。
- 正常發育有賴早期真皮與表皮之間嚴密調控的交互作用與訊號傳遞；任一方或其溝通受擾即導致發育異常。
- 儘管各類附屬器的結構與功能不同，調控其形成的發育過程卻極為相似。
毛囊發育 (Hair Follicle Development)
- 附屬器發育的遺傳學與複雜真皮–表皮訊號，以毛囊誘導的研究最為透徹。
- 起始：來自真皮的訊號指示胚胎表皮形成局部增厚，稱為 基板 (placode)。
- 基板最早於 10–11 週 EGA 出現在頭皮與臉部，隨後往尾側、再往腹側方向發展。
- 表皮基板指示其下真皮細胞凝聚，形成推定的真皮乳突 (dermal papilla)。
- 真皮乳突再指示基板的角質細胞增生並向真皮深部延伸，形成 毛芽 (hair germ)。
- 12–14 週 EGA：發育中毛囊的底部包圍推定真皮乳突，形成 毛釘 (hair peg)。
- 發育中毛囊的表淺部有兩個明顯隆突：較淺者為發育中的皮脂腺；較深者為未來立毛肌的附著點與推定毛囊幹細胞的所在。
- 第二孕期進一步成熟，形成七層同心細胞層（由外而內）：外根鞘；內根鞘（含 Henle 層、Huxley 層與角皮層）；然後是毛幹的角皮、皮質 (cortex) 與髓質 (medulla)。
- 18–21 週 EGA：毛管完全形成，毛幹隨後不久開始生長。
- 24–28 週 EGA：毛髮離開活躍生長期（生長期 anagen），進入短暫的退化期（退行期 catagen），再進入休止期 (telogen)。毛囊接著重新進入 anagen 開始第二個毛髮週期；新毛生長並推出第一批休止期毛髮（脫落期 exogen），脫落至羊水中。
- 毛髮週期（anagen–catagen–telogen）終生持續，但出生後個別毛囊的週期變得不同步。
- 第三個毛髮週期在圍產期啟動，導致第二波細軟胎毛 (lanugo) 毛囊脫落。多數毛髮在後續生長週期中變得更粗更硬，於頭皮與眉毛依序形成毳毛 (vellus) 再到類成人的終端毛 (terminal hairs)。
關鍵訊號分子
- Sonic hedgehog (SHH)：由發育中毛囊細胞分泌，為真皮乳突成熟以及毛囊由基板期進展到毛釘期所必需；在出生後毛髮週期中，SHH 也是媒介 telogen 到 anagen 轉換的關鍵。
- Wnt、骨形態發生蛋白 (BMP)、纖維母細胞生長因子 (FGF) 家族的訊號分子亦在毛囊發育與週期中重要。
- 參與毛囊分化的轉錄因子：HOXC13、FOXN1。
皮脂腺發育
- 與毛囊發育平行進行。推定皮脂腺約於 13–16 週 EGA 首次可見，位於發育中毛囊上最表淺的隆突。
- 皮脂腺外層的增生層產生生脂細胞 (lipogenic cells)，這些細胞逐步累積脂質／皮脂，直到終末分化時瓦解並將產物釋入毛管上部，構成胎脂 (vernix caseosa) 的一部分。
- 母體荷爾蒙與發育中腎上腺「胎兒區 (fetal zone)」所產生的雄性素（此區出生後退化），共同造成第二與第三孕期的皮脂腺肥大與皮脂分泌增加。
指甲發育 (Nail Development)
- 手指甲發育始於 8–10 週 EGA，於子宮內發育的第五個月完成。
- 8–10 週 EGA：指背末端未來甲床的扁平長方形表面，首先由可見的皺褶劃出界線。
- 約 11 週 EGA：指背的甲床是第一個角化的皮膚結構；角化由遠端開始，向近端甲褶推進。
- 13 週 EGA：一楔形外胚層沿早期甲區近端斜向內陷入間質，形成近端甲褶 (proximal nail fold)。推定的甲基質細胞（日後產生分化的甲板）位於近端甲褶的腹側。
- 妊娠第四個月：分化的甲板由近端甲褶下方浮現，向遠端生長，於 第五個月 完全覆蓋甲床。
- 腳趾甲的發育過程類似，但比手指甲晚約 4 週。
外分泌汗腺與頂漿腺發育
- 55–65 天 EGA：掌與蹠上形成大型間質隆起或墊 (pads)（類比其他哺乳類的掌墊），為汗腺發育的起點。
- 12–14 週 EGA：覆蓋這些墊的表皮被誘導出平行的外胚層嵴 (ectodermal ridges)。這些嵴形成的曲線與渦紋造就特徵性的皮紋 (dermatoglyphics，即指紋)，妊娠第五個月可在指尖見到。
- 與多數其他哺乳類不同，人類胎兒的間質墊在第三孕期退化。
- 14–16 週 EGA 起：個別外分泌汗腺原基沿外胚層嵴以規則間隔萌芽，芽以細胞索形式延長進入墊的間質。
- 16 週 EGA：芽的末端形成腺體結構，出現分泌細胞與肌上皮細胞；外分泌汗腺導管的真皮部分管腔化亦於此時完成——經由最內層外胚層表面橋粒黏附的喪失，同時維持導管細胞與腺壁之間的黏附。
- 22 週 EGA：導管的表皮部分才完成管腔化。
- 妊娠第五個月：毛囊間外分泌汗腺與頂漿腺開始形成。與皮脂腺相同，頂漿腺典型源自毛囊上部；毛囊間外分泌汗腺則獨立起源。
- 7 個月 EGA：可見頂漿腺特徵性的透明細胞與分泌黏液的暗細胞。頂漿腺在第三孕期短暫發揮功能，隨後在新生兒期靜止；相對地，外分泌汗腺成熟後於出生後開始運作。
臨床連結
- 外胚層發育不良 (Ectodermal dysplasias)：一大群異質性遺傳疾病，特徵為兩種以上主要外胚層附屬器（毛髮、牙齒、指甲、汗腺）的發育異常；其他外胚層結構（如皮脂腺）也可能受累。
- 少汗性外胚層發育不良 (hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED)：相對常見的一型，影響汗腺（少汗 hypohidrosis）、毛髮（毛髮稀少 hypotrichosis）與牙齒（少牙 hypodontia）。
- 致病機轉：ectodysplasin A (EDA) 訊號路徑成分的基因突變——此路徑對汗腺、毛囊與牙齒形態發生的起始至關重要。突變可發生於編碼 EDA 配體、EDA 受體 (EDAR)，或 EDAR 相關死亡結構域（EDAR 訊號傳遞的胞內轉接蛋白）的基因。
- EDA 突變造成 X 染色體連鎖型 HED (XLHED)：男性患者呈「全面性」疾病，異型合子女性則呈沿 Blaschko 線分布的受累皮膚。
- 蛋白質治療的絕佳標的：因根本缺陷在於一個可溶性配體，且僅在附屬器形成起始的短暫期間需要。小鼠與犬的研究顯示，產前或新生兒期以重組 EDA 蛋白治療可幾近完全矯正 XLHED 表現型。
- 人類方面：於第二孕期晚期至第三孕期早期，對 X 連鎖 HED 胎兒羊膜腔內投予重組 EDA-Fc 融合蛋白，對牙齒發育與排汗能力已有正面效果，更多臨床試驗仍在進行中。
- 表皮發育基因突變也可致病：此時附屬器異常源自發育中表皮與真皮間對話的破壞。
- TP63（表皮形態發生所需）突變可造成數型外胚層發育不良，包括 AEC 症候群（ankyloblepharon–ectodermal dysplasia–cleft lip/palate）與 EEC 症候群（ectrodactyly–ectodermal dysplasia–cleft lip/palate）。兩者表現型差異，可由 TP63 不同區域的突變影響 p63 蛋白不同功能與異構型來解釋。
- Wnt 訊號路徑的基因缺陷造成的疾病譜：遺傳性單純性毛髮稀少 (hereditary hypotrichosis simplex)、甲–齒–皮膚發育不良 (onycho-odonto-dermal dysplasia)、Schöpf–Schulz–Passarge 症候群。
- 基底細胞痣症候群 (Gorlin syndrome)：PTCH 腫瘤抑制基因突變導致 SHH 訊號路徑過度活化。SHH 在神經學、前後軸發育與毛囊形成上均有重要角色，這解釋了其廣泛的發育異常（顱顏與骨骼缺陷）以及易發生髓母細胞瘤 (medulloblastomas)、齒源性角化囊腫 (odontogenic keratocysts) 與多發性基底細胞癌 (BCCs) 的傾向。
圖 2-4：毛囊的胎兒期發育。毛囊始於一小片上皮增厚（基板），誘導出真皮凝聚體；兩者間的相互訊號傳遞隨後導引出一個複雜的多層圓柱狀生毛結構，並伴有真皮乳突、皮脂腺與頂漿腺。