汗孔角化症 (Porokeratosis)
重點特徵
- 至少已認可 八種臨床變異型。
- 原型 porokeratosis of Mibelli：於嬰兒期或兒童期出現的斑塊，通常在肢體。
- 播散性表淺日光性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP) 為最常見型別，多發薄丘疹出現於四肢長期曝曬皮膚。
- 播散性表淺汗孔角化症 (disseminated superficial porokeratosis, DSP) 分布廣泛，但病灶不僅限於長期曝曬部位。
- Solar facial porokeratosis：年輕女性（尤其亞洲人）臉部薄丘疹的變異型。
- 線狀汗孔角化症 (linear porokeratosis)：於嬰兒期或兒童期發生，沿 Blaschko 線分布。
- 點狀汗孔角化症 (punctate porokeratosis)：於青春期期間或之後出現，手掌與腳掌 1–2 mm 丘疹。
- Porokeratosis palmaris et plantaris disseminata (PPPD)：點狀汗孔角化症的變異，病灶亦見於身體其他部位。
- Porokeratosis ptychotropica：罕見變異型，偏好臀溝與臀部。
- 部分型別為自體顯性遺傳（如 DSAP）。
- 線狀隆起的過度角化邊緣具特徵性，其組織學對應為 角質樣板層 (cornoid lamella)——一薄柱狀角化不全。
- 可能發生 SCC，但在多數變異型中罕見。
前言
- 汗孔角化症是一疾病譜，病灶大小與分布差異顯著，但特徵性共有一薄的角化性邊緣——臨床上反映組織學診斷性的角化不全柱（角質樣板層）。
- 病灶逐漸離心擴大的解釋為「突變」角質細胞株的遷移。
- 此病被誤命名為 porokeratosis，因角質樣板層最初被描述為位於汗孔之上——而汗孔是固定結構，不可能向周邊擴張。
歷史
- 1893 年 Mibelli 首次描述現視為典型的汗孔角化症：一至數個分散斑塊，可發生於皮膚或黏膜任何處，通常在嬰兒期或兒童期出現。
- 同年 Respighi 報告表淺且播散型；近 70 年後 Chernosky 定義 DSAP。
- 1970 年代描述 PPPD 與點狀汗孔角化症。Porokeratosis ptychotropica 為較近期認可的型別。
流行病學
- 可為自體顯性遺傳（含 DSAP 與 PPPD），但許多病例似為偶發。
- Porokeratosis of Mibelli 影響男孩多於女孩；DSAP 則較常診斷於女性。
- PPPD 雖為自體顯性遺傳，男性發生率為女性的兩倍，可能反映環境因子。
- 因與日曬相關，DSAP 較常見於皮膚光型 I 與 II 者，罕見於光型 V 與 VI 者。
致病機轉
- 已在不同型別（家族性與偶發性）汗孔角化症測得 mevalonate 路徑酵素編碼基因的異型合子生殖系突變：
- MVK (mevalonate kinase)
- PMVK (phosphomevalonate kinase)
- MVD (mevalonate diphosphate decarboxylase)
- FDPS (farnesyl diphosphate synthase)
- 膽固醇（一種 isoprenoid）是此代謝路徑的終產物；isoprenoids 在細胞增生與分化以及細胞骨架組織上扮演關鍵角色。
- 究竟是終產物（如膽固醇）缺乏、毒性中間代謝物累積，或兩者共同導致汗孔角化症病灶，目前未知。
- 家族性 DSAP 另已報告一個編碼囊泡核苷酸轉運蛋白的基因 SLC17A9 的生殖系突變。
- 線狀汗孔角化症：如其沿 Blaschko 線分布所預期，在具相應生殖系異型合子突變的個體病灶內鑑定出 MVD 或 PMVK 的合子後體細胞突變，即「第二擊 (second hit)」。線狀汗孔角化症早期出現的解釋是胚胎期發生單一次第二擊。
- 相對地，具 MVK 或 MVD 生殖系異型合子突變的 DSAP 病人，其後天的不同第二擊代表 UV 特徵點突變或體細胞同源重組（後者導致雙等位基因缺乏）。
- DSAP 病灶內，帶第二擊的表皮細胞濃度在中央部分高於環狀環；這些發現與周邊角質樣板層形成的關係仍屬推測。
臨床特徵
典型 porokeratosis of Mibelli
- 罕見；於嬰兒期或兒童期出現無症狀的小型棕至膚色角化性丘疹，數年間逐漸擴大形成可達數公分直徑的斑塊。
- 有隆起、界線鋒利、角化性、線狀的邊緣，帶縱向溝槽。
- 病灶中央可色素過度、色素減少、萎縮及／或無汗 (anhidrotic)。
- 可發生於身體任何處（含黏膜），但四肢最常受累。
- 可有多發病灶，但幾乎總是區域性局限且單側。
DSAP
- 遠比 Mibelli 型常見。
- 小型無症狀或輕微搔癢的角化性丘疹，直徑通常 3 至 10 mm，於第三至第四個十年出現。
- 典型呈膚色至褐棕色至粉紅–紅色。
- 隨進展病灶呈放射狀擴張，較舊的中央區變萎縮，而界線清楚的邊緣發展出薄、隆起、帶溝槽的角化性邊緣。
- 病灶僅發生於曝曬部位，最常見於小腿前側與前臂伸側；病情較廣泛者則影響上臂外側、上軀幹與大腿。
- 不影響臉部具特徵性（solar facial 變異型除外）。
- 部分病人述及 DSAP 病灶在夏季變得更明顯與紅斑；亦有乾癬病人接受 UVB 或 PUVA 治療後發生 DSAP 的報告。
- 皮膚光型 I 與 II 者，DSAP 可類似日光性角化症並與之共存；但與日光性角化症不同，DSAP 幾乎總影響腿部而罕見於臉部，而腿部有日光性角化症的病人幾乎總是臉部也有。
- 罕見報告 DSAP 與 C 型肝炎病毒感染或全身性紅斑性狼瘡相關。
DSP
- 如同 DSAP，型態比其他型別更廣泛。
- 通常雙側對稱影響四肢，不影響手掌、腳掌與黏膜。
線狀汗孔角化症
- 於嬰兒期或兒童期發生，包含一或多個外觀類似典型汗孔角化症的斑塊，但沿 Blaschko 線分布，最常在四肢。
- 分布型態反映基因鑲嵌 (genetic mosaicism)。
- 當個體同時有 DSAP 與線狀汗孔角化症時，後者代表 type 2 mosaicism。
- 較厚的線狀汗孔角化症斑塊與 PMVK 突變相關，較薄的斑塊與 MVD 突變相關。
PPPD
- 不常見；個別病灶類似 porokeratosis of Mibelli，但較小且角化性邊緣較不明顯。
- 可無症狀或搔癢，一般在兒童期或青春期出現。
- 如其名，手掌與腳掌最初受影響，但任何表面（含黏膜）皆可受累。
點狀汗孔角化症
- 臨床上最難診斷的型別，因病灶小。
- 於青春期或成年期出現，手掌及／或腳掌小型「種子狀」角化性丘疹伴周邊隆起邊緣。
- 臨床上可類似點狀掌蹠角化症、Darier 病、Cowden 症候群或砷性角化症，但組織學上角質樣板層的存在可縮小鑑別診斷。
- 另有兩種掌蹠疾病亦有角化不全柱（但臨床上易辨別）：
- Spiny keratoderma：病灶類似舊式音樂盒的尖刺。
- Porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus (PEODDN)，亦稱 porokeratotic adnexal ostial nevus。
Porokeratosis ptychotropica
- 不尋常變異型：搔癢的紅至棕色丘疹與斑塊發生於臀溝與臀部，病灶中央可融合。
- 組織學可見多個角質樣板層，而非單一周邊角質樣板層。
惡性變化與其他
- 除 punctate 與 ptychotropica 型外，所有變異型皆有報告在汗孔角化症病灶內發生 SCC。
- 較年長病人、長期存在的病灶、以及線狀變異型皆有較高的惡性退化率；DSAP 惡性變化風險最低。
- SCC 一般呈與個別汗孔角化症病灶相連的丘疹或斑塊，造成不對稱。
- 免疫抑制情境下可出現多發病灶且可達大尺寸。
- 不常見的臨床變異型包括網狀型與毛囊型。
- CDAGS 症候群（craniosynostosis 與 clavicular hypoplasia、前囟延遲閉合、肛門異常、生殖泌尿道畸形、皮膚疹）為極罕見自體隱性遺傳疾病，病人臉部與四肢出現組織學類似汗孔角化症的紅斑性斑塊。
病理
- 角質樣板層的辨識是組織學診斷汗孔角化症的必要條件（sine qua non），雖亦可見於 verruca vulgaris 與日光性角化症等其他疾病。
- 特徵：緊密堆積的角化不全細胞形成的薄柱，自表皮的內凹處延伸穿過角質層，常突出於鄰近皮膚表面之上。
- 角質樣板層下方顆粒層缺席或明顯變薄，但病灶其他區域厚度正常。
- 角質樣板層下方的棘層可見 dyskeratosis 與核濃縮角質細胞伴核周水腫。
- 角質樣板層的表淺部分朝病灶中央拖曳，型態被比擬為行進火車冒出的煙——反映表皮細胞「株」離心推進。
- 角質樣板層對應臨床所見的隆起角化性邊緣；臨床醫師應將此部分納入切片以確立診斷。
- 有時角質樣板層除周邊外亦見於病灶中多處位置。
- 與典型 porokeratosis of Mibelli 相比，變異型中角質樣板層延伸出的內凹較不明顯。對應 DSAP 較不顯著的邊緣，DSAP 的角質樣板層常不突出於鄰近角質層表面之上。
- 病灶中央部分的表皮可正常、增生或萎縮（網狀脊被抹平）。
- 真皮含淋巴球，可為血管周圍、位於角質樣板層下方，或在病灶中央部分呈苔癬樣。
鑑別診斷
- 可類似其他環狀病灶與日光性角化症；皮膚鏡可協助偵測帶溝槽的角化性邊緣，於皮膚表面塗墨亦可。
- 線狀汗孔角化症可與其他線狀病灶混淆：inflammatory linear epidermal nevus、色素失禁症（第 II 期）、線狀 lichen planus——但這些皆無角質樣板層。
- 日光性角化症雖可見角質樣板層，但其必定伴部分表皮細胞學異型。
- Verruca vulgaris 常有角化不全丘塊，有時與角質樣板層相同，但通常伴空穴細胞化 (koilocytosis) 與其他疣的組織學特徵。
- PEODDN 為獨立的疾病實體。
治療
- 已使用且成效不一的方式：冷凍治療、外用 5-fluorouracil (5-FU)、外用 retinoids 或 calcipotriene (calcipotriol) 併用 5-FU、外用 imiquimod、外用 tacrolimus、光動力或雷射治療、shave excision、刮除，以及視情況的線狀切除與磨皮 (dermabrasion)。
- 除非破壞異常的角質細胞株，病灶傾向復發，且比日光性角化症更難根除。
- 外用 cholesterol 2%/lovastatin 2% 乳霜或藥膏是新描述的針對致病機轉的治療。
- 廣泛或難治病灶：口服 acitretin 可能有益，但停藥後疾病會復發。
- 應建議光防護，尤其 DSAP 與線狀汗孔角化症病人。
圖 109-9：汗孔角化症的臨床變異型。A 兒童手部 porokeratosis of Mibelli。B 一位有顯著日光損傷的腎移植受者的大型日光性汗孔角化症，狹窄隆起邊緣明顯。C 第二位免疫功能低下病人的大型日光性汗孔角化症，邊緣顯著。D 多發 DSAP 病灶，周邊角化性邊緣明顯；病灶顏色可從淡棕至粉紅。E 一位亞洲病人 solar facial 變異型的多發薄色素性病灶。F Solar facial 變異型的皮膚鏡，可見狹窄的角化性邊緣。G 下肢數條線狀汗孔角化症條紋。H 點狀汗孔角化症造成的腳掌多發角化性丘疹。I Porokeratosis ptychotropica，粉紅至棕色丘疹局限於臀溝與臀部。
圖 109-10：汗孔角化症的組織病理特徵。角質樣板層——狹窄的角化不全細胞柱——是汗孔角化症的典型組織學特徵，其長度與可辨識度不一。A 明顯的角質樣板層。B 較隱微的角質樣板層，以 PAS 染色 (C) 後變得更明顯。
表 109-2：汗孔角化症的臨床變異型。CDAGS 症候群（craniosynostosis 與 clavicular hypoplasia、前囟延遲閉合、肛門異常、生殖泌尿道畸形、皮膚疹）亦可見類似汗孔角化症的病灶。其他變異型包括毛囊型（角質樣板層位於毛囊開口內）與網狀型。顏色可從粉紅至棕色，數種變異型可發展出疣狀外觀。