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皮膚黑色素瘤的風險因子 (Risk Factors for Cutaneous Melanoma)

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tags皮膚科, melanoma, risk_factors, cdkn2a, bap1_tumor_syndrome, atypical_nevi, ultraviolet_radiation, sun_protection
aliases皮膚黑色素瘤危險因子, Risk factors for cutaneous melanoma, BAP1 tumor syndrome

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皮膚黑色素瘤的風險因子 (Risk Factors for Cutaneous Melanoma)

總論

  • 辨識風險因子對公共衛生與臨床照護皆重要：辨識高風險族群可改善公共衛生工作的效率與效能；個體風險評估影響臨床決策（切片門檻、預防諮商、監測）。
  • 風險因子分三類：
    1. 遺傳因子
    2. 基因—環境交互作用的表現型表徵
    3. 環境因子

一、遺傳風險因子

  • 胚系基因突變與多型性可使個體易罹黑色素瘤，但偵測到遺傳性基因易感性相對不常見。
  • 約 5%–10% 的黑色素瘤發生於有黑色素瘤家族史的個體，但不必然是因單一基因突變的傳遞。
  • 涉及的基因範圍從造成部分家族性黑色素瘤聚集的罕見高穿透率基因（如 CDKN2A），到造成淺膚色個體相對易罹黑色素瘤的較常見色素基因（如 MC1R）。

CDKN2A（主要高穿透率易感基因位點）

  • 約 2% 的皮膚黑色素瘤可明確歸因於 CDKN2A 的致病性胚系突變。
  • 此位點編碼兩個不同蛋白產物：p16 與 p14ARF（後者透過替代讀框 alternative reading frame，故名 ARF）。
  • p16 與 p14ARF 分別經 retinoblastoma 蛋白 (Rb) 與 p53 路徑對細胞週期進展發揮調控作用。
  • 胚系 CDKN2A 突變見於 20%–40% 的家族性黑色素瘤家系，依研究族群從 5% 到 70% 不等。
  • CDKN2A 突變的穿透率會被其他基因的胚系變異（含 MC1R）修飾。
  • 部分家族中，胚系 CDKN2A 突變帶原者亦有胰臟癌風險增加。

其他較不常見的高風險易感基因

  • 細胞週期調節因子 CDK4
  • BAP1（BRCA1-associated protein 1）
  • 端粒維持基因如 TERT、POT1
  • 越來越多認識到這些位點的胚系突變不只賦予皮膚黑色素瘤風險增加，也增加其他內臟惡性腫瘤風險，黑色素瘤可能被視為「哨兵 (sentinel)」癌症。

色素基因（低至中度易感性）

  • MC1R：特定胚系變異與黑色素瘤風險相關，且超越臨床上明顯的皮膚表現型。
    • 已觀察到 MC1R 作為易感基因與發生 BRAF 突變型黑色素瘤風險的強烈關聯。
    • 帶 MC1R 變異者發生任何皮膚黑色素瘤的風險為 1.5 到 3 倍；但帶兩個 MC1R 胚系變異者發生 BRAF 突變型黑色素瘤的風險高達 17 倍。
  • 其他與黑色素瘤風險顯著相關的單核苷酸多型性：TYR（tyrosinase）、TYRP1（tyrosinase-related protein 1）、SLC45A2。
  • MITF（microphthalmia-associated transcription factor）的罕見功能性變異 p.E318K：與淺膚色表現型相關，並使人易罹皮膚黑色素瘤與腎細胞癌。

BAP1 腫瘤症候群 (BAP1 tumor syndrome)

  • BAP1 是參與細胞週期調控與 DNA 損傷反應路徑的去泛素酶 (deubiquitylase)，最初被認為與侵略性葡萄膜黑色素瘤的致病相關。
  • BAP1 胚系突變隨後被發現與下列風險增加相關：
    • 皮膚黑色素瘤
    • 葡萄膜黑色素瘤
    • 間皮瘤 (mesothelioma)
    • 腎細胞癌
  • 受影響個體亦有輕微增加的基底細胞癌、腦膜瘤 (meningioma) 與膽道癌 (cholangiocarcinoma) 風險。
  • 特徵性發現：進行性出現的小型紅橘至膚色丘疹，組織學上呈獨特的上皮樣黑色素細胞，並在免疫組化上BAP1 核染色喪失。
    • 這些良性皮膚病灶稱為 MBAITs (melanocytic BAP1-mutated atypical intradermal tumors)，亦稱「BAPomas」或 BAP1 去活化型黑色素細胞瘤。
    • 可偶發，或作為 BAP1 腫瘤症候群的一部分。
    • 高達 2/3 的 BAP1 腫瘤症候群病人可在生命最初幾個十年出現多發 MBAITs。

家族性黑色素瘤的基因篩檢

決策考量

  • 是否進行基因檢測是多面向的，必須考量：潛在遺傳基礎的檢測前機率、病人意願、現行檢測策略被認知的風險、益處與限制。
  • 建議諮詢合格的癌症遺傳諮詢師或專科醫師，以充分探討這些議題並提供重要的病人教育與諮商，不論最終是否真的進行檢測。

現有證據的限制

  • 目前基因篩檢是有害或有幫助的證據有限。
  • 辨識胚系突變（尤其與其他惡性腫瘤相關者）可能有助於引導額外的專科評估與癌症監測。
  • 但除了高比例家族性黑色素瘤的遺傳基礎未知外，檢測可能無法在已知易感基因中辨識出致病性突變，而意義未明的變異 (variants of unknown significance) 可能造成臨床醫師與病人更大的不確定。
  • 雖有人主張知道突變狀態不必然改變皮膚科處置（如皮膚檢查頻率或防曬教育），但 CDKN2A 胚系檢測的研究發現，突變陽性與陰性病人的皮膚篩檢遵從度與防護行為皆有改善。

檢測方式

  • 雖有許多 CDKN2A 突變的商業化檢驗，但無法涵蓋其他黑色素瘤易感基因中潛在相關的胚系突變。
  • 因此多基因套組 (multi-gene panels) 是家族性黑色素瘤與相關內臟惡性腫瘤基因風險評估的優先選擇；但需注意某些情境下目前可能缺乏後續癌症監測的正式指引。

選擇標準（2019 AAD 黑色素瘤臨床實務指引）

  • 因各地黑色素瘤背景發生率與易感基因穿透率的區域差異，難以建立全球通用的單一基因檢測指引。
  • 中至高黑色素瘤發生率地區（如美國）— 「rule of 3」：辨識出 CDKN2A 胚系突變可能性高、可能受益於檢測者：
    • 有三個或以上原發性侵犯性黑色素瘤的個體
    • 家族中（同一側）一等或二等親有至少一個侵犯性黑色素瘤，加上兩個或以上其他侵犯性黑色素瘤和／或胰臟癌的診斷
  • 「3 by 40」修正：建議把檢測聚焦在 40 歲以下個體，因較年長個體的多發黑色素瘤更可能與累積紫外線曝曬相關。
  • 「rule of 2」變體：可在黑色素瘤發生率低的地區考慮。
  • BAP1 腫瘤症候群疑似者亦可考慮遺傳諮詢，具體為：
    • 有兩個或以上組織學證實的 MBAITs
    • 或至少一個 MBAIT 加上間皮瘤、腦膜瘤或葡萄膜黑色素瘤的個人或家族史

偵測到胚系突變後的處置

  • 可能需轉介專科進行風險相符的惡性腫瘤篩檢；由遺傳諮詢師參與的多專科取徑有助於引導具體處置。
  • CDKN2A 突變帶原者（尤其有胰臟癌家族史者）：可受益於腸胃專科評估與較早的胰臟癌篩檢。
  • BAP1 突變帶原者：應提供轉介眼科進行眼部黑色素瘤監測，並加上其他可能內臟惡性腫瘤篩檢的專科評估。

二、反映基因／環境交互作用的表現型風險因子

  • 發生皮膚黑色素瘤最強的獨立風險因子是那些反映遺傳與表現型易感性加上環境曝曬的組合：黑色素細胞痣、異型／分化不良黑色素細胞痣、雀斑 (ephelides)、日光性黑子 (solar lentigines)。
  • 普通／典型黑色素細胞痣數目增加、臨床異型／組織學分化不良黑色素細胞痣的存在、以及日光性黑子的存在都是黑色素瘤的獨立風險因子。
  • 後天性黑色素細胞痣扮演雙重角色：
    1. 是紫外線曝曬與 DNA 損傷的指標
    2. 可作為黑色素瘤的正式前驅病灶
  • 但只有少數黑色素瘤中找到良性黑色素細胞痣的殘餘。
  • 依流行病學資料，個別黑色素細胞痣惡性轉變的風險估計為：數百個異型痣中有一個黑色素瘤，數千個普通痣中有一個。
  • 因此，鑑於只有低比例黑色素瘤與痣相關，預防性切除臨床與皮膚鏡上平凡的黑色素細胞痣並不合理。

普通黑色素細胞痣

  • 各研究一致報告黑色素瘤風險隨普通黑色素細胞痣數目增加呈連續且幾近線性的上升，尤其較大的痣（直徑 >5 mm）。
  • 淺膚色族群的痣數高於深膚色族群。
  • >50 個普通黑色素細胞痣者的黑色素瘤相對風險從南西班牙約 7 倍到蘇格蘭約 54 倍。
  • 儘管如此，痣數與皮膚黑色素瘤風險的劑量依賴關係在所有白人族群皆成立。
  • 痣數增加與黑色素瘤風險的關聯在淺表擴散型與結節型亞型最強（較近期歸類為低累積日曬損傷 low-CSD 黑色素瘤）。
  • 相對地，惡性黑子型黑色素瘤（高 CSD 黑色素瘤）與皮膚光型和髮色高度相關。
    • 此發現提示慢性 vs 間歇性日曬皮膚的黑色素瘤形成涉及額外的遺傳易感因子與分子機制。
  • 特定解剖部位的黑色素瘤與該部位內的痣數關係，比與身體其他部位的痣數關係更強 — 突顯紫外線的局部致突變效應除遺傳易感性外的關鍵角色。

異型黑色素細胞痣

  • 自 1978 年 BK-mole syndrome 原始描述以來，已發表多種異型黑色素細胞痣與 atypical mole syndrome 的定義。
  • 雖然臨床異型痣常在組織學上呈分化不良特徵，絕大多數組織學分化不良痣是良性且不會進展為黑色素瘤。
  • 組織病理判讀變異性顯著，導致對其作為黑色素瘤前驅病灶角色的許多混淆：
    • 一項 187 名有黑色素細胞病灶判讀經驗的病理醫師研究發現，中度分化不良痣、嚴重分化不良痣、原位黑色素瘤與淺表侵犯性黑色素瘤的診斷觀察者間一致率低於 50%。
    • 這些診斷類別的觀察者內再現率亦差，範圍 35% 到 63%。
  • 因此難以就組織學分化不良痣與黑色素瘤風險的關係下確定結論。

臨床異型痣的診斷標準

  • 一般基於下列五項中至少三項：
    1. 直徑 ≥5 mm
    2. 邊界界線不清
    3. 邊緣不規則
    4. 病灶內色調不一
    5. 同時存在丘疹與斑狀成分

皮膚鏡與風險估計

  • 皮膚鏡可協助區分異型痣與黑色素瘤；已辨識出良性異型痣內的特定皮膚鏡型態：網狀斑塊型 (reticular patchy)、網狀伴中央色素減退或增加、均質型、周邊網狀伴中央球狀、周邊球狀、球狀、雙成分或多成分型態。
  • 特定 atypical mole syndrome 亞群曾被描述有高達 500 倍的皮膚黑色素瘤發生相對風險。
  • 但偶發型異型痣在 atypical mole syndrome 情境之外亦常見；風險估計範圍差異大的一個可能解釋是各研究者對臨床「異型」痣使用了不同的定義。
  • 數項研究發現臨床異型和／或組織學分化不良痣在家族性黑色素瘤情境之外也與黑色素瘤風險增加相關。
    • 有 10 個或以上異型黑色素細胞痣時，發生黑色素瘤的最大報告相對風險高達 32 倍。
    • 多項研究與不同地理區域間結果的一致性，支持臨床異型／組織學分化不良痣作為偶發型黑色素瘤獨立風險因子的重要性。

閾值效應

  • 與普通痣數目增加時黑色素瘤風險連續上升不同，異型痣有閾值現象：
    • 數項研究中，5 個或以上異型痣與明顯較高的相對風險相關；但超過此數目後風險並無顯著增加。
  • 此發現提示建立 atypical mole syndrome 的診斷至少需要 5 個臨床異型痣；這些通常與痣數增加同時出現（至少 50 個，常 >100 個普通痣）。
  • 在家族性黑色素瘤病人中，異型痣是黑色素瘤風險顯著升高的指標。

三、環境風險因子

紫外線輻射 (UVR)

基本證據

  • 發生黑色素瘤的總風險由遺傳因子與紫外線曝曬之間的複雜交互作用決定。
  • 慢性低於紅斑劑量 (suberythemal doses) 的紫外線會造成皮膚細胞 DNA 突變（已確立）。
  • 小鼠皮膚以最低紅斑劑量的 10%–20% 反覆 UVB 照射即誘發 DNA 損傷；此損傷在停止 UVB 曝曬後仍在真皮與表皮持續數週。因此反覆的低劑量 UVB 曝曬可造成皮膚癌。
  • 紫外線在黑色素瘤發生中扮演病因角色的最初線索來自：居住在最接近赤道的白人族群黑色素瘤發生率增加。
    • 例：澳洲的黑色素瘤發生率與死亡率比歐洲高 5–10 倍。

間歇性曝曬與童年曬傷

  • 同時，許多觀察提示除慢性日曬外還有其他因子參與黑色素瘤形成。
  • 病例對照研究顯示黑色素瘤風險與痣的數目及童年曬傷的發生密切相關。
  • 有趣的是：童年與青春期的曬傷顯著提高黑色素瘤發生風險，但成年期額外的曬傷並未進一步提高風險 — 提示黑色素瘤風險可能主要在童年期形成。
  • 其他研究發現職業性或總日曬量只使黑色素瘤風險輕微增加，但間歇性日曬 (intermittent sun exposure) 使風險顯著增加。
  • 紐西蘭大型族群研究進一步支持：觀察到兩個黑色素瘤負擔高的分歧族群 —
    1. 年輕至中年成人：傾向在間歇性日曬區域發生黑色素瘤
    2. 較年長成人：黑色素瘤主要在慢性日曬區域

兩種紫外線致病機制（雙峰年齡與部位分布）

  • 早發型黑色素瘤：典型發生於中年成人的低 CSD 部位；常呈體細胞 BRAF 或 NRAS 突變，常與痣數增加相關。
  • 晚發型黑色素瘤：典型為惡性黑子型 (lentigo maligna)，傾向發生在高 CSD 部位如頭頸。
    • 高 CSD 黑色素瘤的基因體變化與低 CSD 者不同，更清楚說明累積紫外線損傷在其致病中的角色 — 證據為其較高的突變負擔與較頻繁的 UV signature 突變。
  • 相較之下，低 CSD 黑色素瘤的發展似大致與童年期的間歇性紫外線曝曬相關。

童年痣生成的證據

  • 幼童流行病學研究顯示日曬的頻率與時長與生命早期高痣數之間有關聯；也指出即使中等程度的日曬即足以在兒童誘發痣。
  • 後續黑色素瘤的部位常反映黑色素細胞痣的分布型態；低 CSD 黑色素瘤與後天性痣都常帶 BRAF 活化突變。
  • 後天性痣中特定 BRAF V600E 驅動突變的高頻率（該突變本身是低機率事件）提示年輕時黑色素細胞內即已存在高突變負擔。
  • 之後累積影響 TERT、CDKN2A 與其他關鍵調控基因的紫外線誘發突變，可能促成中年時最終發展為黑色素瘤。
  • 值得注意：BRAF V600E 突變本身並非 UV signature 突變，提示低 CSD 黑色素瘤的發展中有間接的紫外線相關機制或其他複雜因子參與。

黑色素細胞對紫外線損傷的獨特反應

  • 與角質細胞在嚴重紫外線損傷後凋亡不同，黑色素細胞不易凋亡。
  • 其功能是為存活細胞提供保護性黑色素，因此即使受到（頻繁低強度或不頻繁高強度）紫外線曝曬造成的損傷，仍被保留在表皮內。
  • 隨後黑色素瘤即可在間歇性日曬的解剖部位產生。

UVB vs UVA

  • UVB 與 UVA 皆與皮膚黑色素瘤發生相關，一般認為 UVB 貢獻較強。
  • 支持 UVB 為致病因子的資料：
    1. 動物研究顯示 UVB 可在易感小鼠與經工程改造表現黑色素細胞生長因子的異體移植人類皮膚誘發黑色素瘤
    2. UVB 最強的赤道地區皮膚黑色素瘤發生率較高
  • 牽涉 UVA 的資料：
    1. 研究顯示 UVA 可啟動黑色素瘤（魚）與黑色素細胞增生（帶色素負鼠 pigmented opossums）
    2. 流行病學研究顯示室內日曬床使用者（或許還有 PUVA 接受者）黑色素瘤發生率增加

日曬床 (tanning beds)

  • 人工紫外線曝曬造成黑色素瘤的風險已充分記錄。
  • 估計美國、歐洲與澳洲每年 10,000 例黑色素瘤可歸因於室內日曬。
  • 室內日曬在青少年與年輕成人常見：2013 年 55% 大學生與 19% 青少年報告曾使用日曬床。
  • 35 歲前接觸日曬床與黑色素瘤發生有統計顯著關聯。
  • 大規模統合分析顯示曾使用日曬床的黑色素瘤勝算比 1.16，且 >10 次日曬療程與風險顯著增加相關。
  • 2009 年 WHO IARC 將日曬床歸類為人類致癌物 (human carcinogen)。
  • 此宣布與限制日曬床使用的立法改變之後，全球日曬床使用在青少年下降約 70%、成人 35%。
  • 美國禁止未成年人使用室內日曬的立法依州而定，截至 2023 年有 24 州與哥倫比亞特區禁止 18 歲以下個體使用日曬床。

防曬 (Sun protection)

Nambour Skin Cancer Prevention trial

  • 規律使用防曬品與其他防曬措施已被證明可減少日光性角化與皮膚 SCC 的發生，但防曬品預防皮膚黑色素瘤的證據直到 2010 年 Nambour Skin Cancer Prevention trial 結果發表才被證實。
  • 這項在澳洲昆士蘭進行的前瞻性隨機對照試驗 (RCT)：
    • 1,621 名成人的一半每日在頭部與手臂塗抹 SPF 16 防曬品（另一半為自行斟酌使用），為期 4.5 年。
    • 試驗結束 10 年後，新發原發性皮膚黑色素瘤發生率降低 50%–73%。
  • 這是單一 RCT，提供防曬品預防黑色素瘤發生療效的證據。
  • 考量介入期間（1992–1996）可得的防曬品 SPF 低且紫外線濾劑較差，以及研究族群年齡（25–75 歲），兒童與青少年長期使用改良的廣效防曬品可能有更大的益處。

防曬品的爭議與其他措施

  • 部分研究提出慢性使用防曬品的潛在安全顧慮：經皮吸收，以及某些紫外線濾劑可能的內分泌干擾特性（但後者的證據目前僅限於大鼠高劑量攝食的研究）。
  • 其他研究揭露某些化學性紫外線濾劑的潛在負面環境影響，包含經直接接觸對珊瑚礁的可能損害。
  • 因此應鼓勵額外的防曬措施：
    • 物理性遮蔽（不透光衣物、帽子、護目用品）
    • 盡可能減少紫外線曝曬（遮蔭設施、限制上午 10:00 至下午 4:00 之間的戶外活動）


圖 113-4：家族性黑色素瘤 — 易感基因。胚系 CDKN2A 突變見於 20%–40% 的家族性黑色素瘤家系。注意有相當比例的家族其遺傳基礎未知，這點應與考慮基因篩檢的病人討論。帶 CDKN2A (p16)、CDKN2A (p14ARF)、MITF 突變者可分別發生胰臟癌、神經腫瘤、腎細胞癌；帶 BAP1 突變者可發生葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤、腎細胞癌、膽道癌、腦膜瘤與（早年發生的）基底細胞癌。POT1 突變與慢性淋巴性白血病、膠質瘤、心臟血管肉瘤相關。篩檢建議依偵測到的基因突變而定。


表 113-3：皮膚黑色素瘤發生的風險因子。


表 113-4：家族性黑色素瘤基因篩檢的建議。