卡波西氏肉瘤 (Kaposi Sarcoma, KS)
重點特徵
- KS 究竟屬新生物 (neoplasia) 或增生 (hyperplasia) 仍有爭議；所有臨床變異型皆視為病毒誘發疾病，致病原為 HHV-8。
- 多發灶性全身疾病，有四種主要臨床變異型：
- 慢性或典型 KS (chronic/classic KS)
- 非洲流行型 KS (African endemic KS)，含猛暴性淋巴結型 (fulminant lymphadenopathic type)
- 醫療性免疫抑制導致的 KS (iatrogenic immunosuppression)
- AIDS 相關流行型 KS (AIDS-related epidemic KS)
- 皮膚病灶依變異型與階段從粉紅色斑片到深紫色斑塊、結節或息肉。
- KS 的組織學特徵在臨床亞型間差異不大，但隨病灶階段變化。
- 兒童病例（不論有無 HIV 感染）多數為淋巴結型，因內臟散布而迅速致死。
- 因多發灶性，治療偏好化學治療和／或放射治療而非手術。
歷史
- 1872 年 Moritz Kaposi 描述五位有不尋常多發灶皮膚肉瘤的男性，稱之為「idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin」。
- 歷史上被視為主要影響年長男性（通常是猶太裔 Ashkenazi 或地中海／東歐後裔）的慢性、拖延性疾病。
- 直到在男男性行為者中流行、並被認定為愛滋病 (AIDS) 的表徵後才受重視。
- 新的人類皰疹病毒 HHV-8（也稱 KS-associated herpesvirus）被認定為所有 KS 臨床變異型的可能誘發原。
- 控制 KS 臨床變異性的機制可能涉及多個受病人免疫狀態調控的相互關聯因素，尚未完全釐清。
流行病學
- 四種主要 KS 型別的流行病學面向見 Table 114.3。
- 有人提出第五型：HIV 血清陰性男男性行為者的非流行型 KS (nonepidemic KS)。
致病機轉
- 免疫組化與超微結構研究已確立 KS 的內皮本質，但此內皮表現型屬血管性、淋巴管性、或兩者複合仍有爭議。
- 構成 KS 斑塊或結節主體的細胞多數為紡錘細胞，型態明顯不同於正常內皮細胞，但表現泛內皮標記如 CD31。
- 這些紡錘細胞同時共表現血管分化標記 CD34 與淋巴管分化標記 VEGFR-3、podoplanin、LYVE-1。
- 關鍵發現：體外 HHV-8 可感染淋巴管與血管內皮細胞並誘發轉錄重編程 (transcriptional reprogramming)——被感染的血管內皮細胞表現促淋巴管生成分子，被感染的淋巴管內皮細胞則呈更偏血管的輪廓。
- 這可解釋 KS 的混合淋巴管／血管表現型，也凸顯僅憑標記研究難以精確判定內皮細胞來源。
- HHV-8 也可經 Notch 依賴訊息誘發內皮細胞異常表現間葉標記（內皮—間葉轉換 endothelial-to-mesenchymal transition）。
- 可解釋為何分化不良的 KS 內皮細胞會表現間葉、巨噬細胞與內皮標記。
- 另有證據顯示 HHV-8 可造成間葉—內皮轉換，將間葉幹細胞轉變為 KS 內皮細胞。
- 這些細胞分化轉換對 KS 致病的相對貢獻仍不清楚。
- 株性 (clonality)：以 X 染色體不活化（甲基化）型態的研究，部分支持單一（推測為散布）株；另有研究在同一病人的多個病灶中發現病灶內寡株性，或不相似（推測獨立發展）的株。
- HHV-8 因果證據：
- 所有臨床型 KS 的多數病人皆可測到此病毒；正常人群中對 HHV-8 的血清反應性不顯著。
- HIV 陽性男性血中偵測到 HHV-8 基因體，強力預測其後續發生 KS。
- HHV-8 含有可刺激細胞增生、發炎、血管新生，或許還可抑制細胞凋亡的細胞基因同源物。
- 體外 HHV-8 增強原代內皮細胞的增生或延長其壽命，但不造成完全的致癌轉型。
- 宿主免疫反應與病毒感染細胞釋放的細胞激素（特別是 fibroblast growth factor）可能以自泌與旁泌方式進一步支持腫瘤生長。
- 發炎的角色由下列觀察支持：AIDS 病人的既存 KS 在免疫重建發炎症候群 (IRIS) 情況下可（至少暫時）惡化。
臨床特徵
典型 KS (Classic KS)
- 典型表現為下肢遠端緩慢生長的粉紅至紅紫色斑點，可融合形成大型斑塊，或發展成結節或息肉狀腫瘤。
- 起初單側病灶進展為較廣泛散布的多發灶型態。
- 早期病灶可能消退，其他則演變，導致同時存在不同階段的病灶。
- 長期 KS 病人可有口腔與腸胃道病灶（通常無症狀）以及淋巴水腫 (lymphedema)。
非洲流行型 KS
- 可分四亞群：結節型 (nodular)、旺盛型 (florid)、浸潤型 (infiltrative)、淋巴結型 (lymphadenopathic)。
- 結節型病程與外觀類似典型 KS；旺盛型與浸潤型生物侵襲性較強。
- 淋巴結型顯著不同：主要影響兒童，原發腫瘤侵犯淋巴結（皮膚與黏膜病灶也可存在），病程猛暴且致死。
醫療性免疫抑制所致 KS（移植相關 KS）
- 一般臨床上類似典型 KS。
- 移除免疫抑制治療後可完全緩解。
- 與長期高劑量免疫抑制相關的 KS 行為可能較侵襲，出現內臟侵犯的病人可能死亡。
AIDS 相關流行型 KS
- 最常影響免疫嚴重受損、CD4+ T 細胞數 <500 cells/cubic millimeter 的 HIV 感染病人。
- 臨床表現多變：部分病人只有單一病灶，其他則有散布的皮膚疾病。
- 個別病灶從淡紅斑性斑點、丘疹、斑塊，到紫黑色腫瘤與結節。
- 斑點與斑塊常呈橢圓至矛尖狀 (lanceolate)，可沿皮膚裂線 (lines of cleavage) 排列。
- 融合的丘疹與斑塊偶形成廣泛、盔甲樣的緊縮斑塊，可能影響肢體功能並造成淋巴水腫。
- 任何皮膚表面皆可侵犯，但**軀幹與臉中部（特別是鼻部）**為常見部位，造成顯著外觀損毀。
- 口腔內可出現偏藍至紫紅色斑點、斑塊與腫瘤。
- 任何部位的斑塊與腫瘤皆可潰瘍並次發感染。
- 常侵犯內臟，包括腸胃道、淋巴結與肺；肺部疾病預後惡劣。
病理（依階段）
斑片期 (patch stage)
- 淺層真皮小型、有角度血管的增生，襯以不明顯的內皮細胞，提示淋巴管。
- 這些纖細但「鋸齒狀 (jagged)」的血管傾向分隔膠原束，並伴稀疏的淋巴細胞與漿細胞浸潤，以及少量表現內皮標記的紡錘細胞。
斑塊期 (plaque stage)
- 血管增生延伸至較深真皮，可能侵及皮下。
- 紡錘狀內皮細胞族群在分支的小血管間擴張。
結節期 (nodular stage)
- 真皮膠原被這些紡錘狀內皮細胞取代。
- 無多形性，無顯著數量的分裂相。
- 紡錘細胞形成交錯束，被含紅血球的特徵性裂隙狀空間分隔。
- 由此形成的篩狀 (sieve-like) 血管空間型態高度特徵性。
- 細胞內與細胞外玻璃樣球狀物被認為代表退化的紅血球。
- 腫瘤結節常被擴張或新月形血管、血鐵質沉積、淋巴細胞與漿細胞環繞，並可被纖維帶分隔成區。
- 部分腫瘤含顯著的擴張血管網，稱為「淋巴管瘤樣 (lymphangioma-like)」KS。
- 具明顯肉瘤外觀、細胞核多形性與活躍分裂活性的腫瘤，可作為先前惰性病灶的晚期階段，或作為初始表現（後者最常見於非洲流行型病例）。
免疫組化
- HHV-8 的潛伏相關核抗原 (latency-associated nuclear antigen, LANA-1) 表現已證實為 KS 及其他 HHV-8 相關疾病（多中心型 Castleman disease、原發性積液淋巴瘤 primary effusion lymphoma）在 HIV 陽性與陰性病人中高度敏感且專一的標記。
- 在血管腫瘤中以免疫組化偵測此抗原比以 PCR 偵測 HHV-8 基因體更有診斷價值：因少數非 KS 血管腫瘤（免疫抑制與免疫正常病人皆有）以 PCR 檢測 HHV-8 陽性但 LANA-1 免疫染色陰性，推測是偵測到循環經腫瘤的血球中的 HHV-8。
鑑別診斷
- 斑片期 KS（臨床）：微血管畸形、多種血管腫瘤的早期階段。
- 結節期 KS（組織學）——最重要者為 KHE、紡錘細胞血管瘤、中度分化血管肉瘤，三者皆 LANA-1 陰性：
- 紡錘細胞血管瘤：KS 缺乏其洞穴狀空間。
- KHE：幾乎專屬嬰兒與兒童疾病，以強烈分葉構造與缺乏漿細胞浸潤與 KS 區分。
- 血管肉瘤：具內皮異型性與分裂活性，兩者在 KS 皆缺乏。
- 晚期 KS 與偽卡波西氏肉瘤 (pseudo-Kaposi sarcoma)：
- Mali 型 acroangiodermatitis（與慢性靜脈回流不全相關）。
- Stewart–Bluefarb syndrome（可與動靜脈畸形相關）。
- 這些反應性、增生性疾病與 KS 的差異：增生可見源自既存血管系統，且 HHV-8 染色陰性。
- 晚期 KS 組織學上也可與非血管性紡錘細胞肉瘤（如纖維肉瘤 fibrosarcoma、平滑肌肉瘤 leiomyosarcoma）混淆；此時 CD31 免疫反應可協助確認 KS 的血管分化。
- 其他臨床模仿者（組織學易區分）：皮膚轉移、白血病或淋巴瘤皮膚侵犯、靜脈與淋巴管畸形、多發性動脈炎 (polyarteritis nodosa) 與 erythema elevatum diutinum 的皮膚表現。
治療
一般原則
- 許多 KS 病人完全治癒可能不現實，因復發率高。
- 治療可見病灶（即使在廣泛散布的 HIV 陽性病人）可改善外觀、提升自尊，並讓病人有掌控感。
- 疾病靜止的年長免疫正常病人，觀察與密切追蹤是一個選項。
- 手術僅用於組織診斷與移除單一病灶。
表淺斑片與斑塊的局部治療
- 冷凍治療 (cryotherapy)、雷射手術、光動力治療 (photodynamic therapy)。
- 病灶內 vinblastine 或 vincristine。
- 外用 alitretinoin、timolol、imiquimod，以及低劑量口服 propranolol。
- 冷凍治療通常必須夠強烈以造成表皮潰瘍，形成的疤痕似能取代 KS 的血管增生。
放射治療
- 適用於多發灶但相對局限的皮膚 KS。
- 報告的療程：
- 單次劑量放射 8 至 12 Gy，給予擴大照野。
- 全皮膚電子束治療 (total skin electron beam therapy)：每週 4 Gy 分次，持續 6 至 8 週。
- 放射治療對局部口腔 KS 也有角色，但在 AIDS 相關 KS 的效果可能比典型 KS 更短暫。
全身性化學治療（適應症與藥物）
- 適應症：快速進展的 KS（定義為每月出現 10 個或更多新皮膚病灶）、肺部 KS、有症狀的內臟侵犯、顯著淋巴水腫。
- 主要用藥：liposomal anthracyclines、paclitaxel、vinblastine（單用或合併）。
- 較少使用：vincristine、gemcitabine、vinorelbine、etoposide 和／或 bleomycin。
- 高劑量 interferon-α 有時使用，但常受副作用限制。
- 抑制血管生長的免疫調節藥 (IMiDs) 如 pomalidomide 也曾成功用於皮膚與口腔 KS。
- 其他潛在療法：sirolimus、tyrosine kinase 抑制劑（如 pazopanib）。
- 抗反轉錄病毒治療明確有助緩解 AIDS 相關 KS，可能是透過降低病毒量與提升 CD4 數的間接作用，確切機制不清。
- KS 的加劇可作為 IRIS 的表現，但不必然代表預後不良。
器官移植病人的 KS
- 治療挑戰在於平衡移植物排斥風險與 KS 改善的效益。
- 除減少免疫抑制外，以 sirolimus 取代 cyclosporine 也可帶來 KS 的臨床改善。
- 15 位腎臟移植受者中，此替換使所有病人的所有 KS 病灶消退：臨床上3 個月內、組織學上6 個月內。
- 作者未觀察到排斥事件或腎移植功能變化。
- 後續研究獨立證實此觀察，但反應率不總是同樣亮眼。
- sirolimus 的有益效果是反映免疫抑制減輕，或是與抑制 HHV-8 誘發效應（如 PI3K 與 AKT 磷酸化）相關的更直接抗腫瘤作用，尚不清楚。
- 器官移植病人的 KS 對其他型 KS 使用的傳統局部與全身治療也有反應。
圖 114-25：AIDS 病人的卡波西氏肉瘤——多發紫至紫棕色斑塊，分布通常比典型 KS 更廣泛；上軀幹可見數個橢圓形病灶，長軸與皮膚張力線平行。
圖 114-27：卡波西氏肉瘤組織學（結節期）——真皮結節狀的紡錘狀與上皮樣細胞增生，混雜外滲紅血球（右插圖）；注意 HHV-8 的 LANA-1 陽性（左插圖）。
表 114-3：卡波西氏肉瘤四種主要型別的流行病學面向。