表皮代謝與皮膚屏障（Epidermal Metabolism and the Skin Barrier）
生合成活性
- 表皮分化為向量式歷程，伴隨脂質組成的劇烈變化：三酸甘油酯與磷脂質流失，同時角質層出現 ceramides、cholesterol 與游離脂肪酸。
- 表皮脂質合成活躍且大致獨立於全身性影響，但可受外部影響調節，即通透性屏障狀態的改變。
- 環境因素造成的急性屏障擾亂會啟動特徵性的修復序列：年輕皮膚約於 72 hours 內恢復正常功能（此即皮膚壓力測試 cutaneous stress test）。
- 此代謝序列包括 cholesterol、游離脂肪酸、glucosylceramide 與 ceramide 合成的快速增加，且僅限於下方表皮；歸因於各關鍵合成酵素的 mRNA 與酵素活性／質量先行上升。
- 上述各關鍵脂質的合成對正常屏障恆定皆為必需，屏障修復時尤然。
板狀體分泌
- 角質層獨特的雙隔室組織，源於在顆粒層—角質層交界處分泌板狀體來源脂質與共定位的水解酶。
- 基礎狀態下板狀體分泌緩慢，但足以維持屏障完整性。
- 急性屏障破壞後，鈣自外層表皮流失，顆粒層最外層細胞中大部分預先形成的板狀體池被迅速分泌。
- 鈣（Ca+）是板狀體分泌的重要調節者：顆粒層內正常的高 Ca+ 濃度將板狀體分泌限制在低度的維持水平。
β-glucocerebrosidase 的角色
- 將特異性 conduritol 型 β-glucocerebrosidase 抑制劑塗於完整皮膚，會導致屏障功能漸進異常。
- 在 Gaucher disease (GD) 的基因轉殖鼠模型（以標的破壞 β-glucocerebrosidase 基因產生）以及嚴重的 type 2 神經型 GD 嬰兒，皆呈現屏障異常。
- 機轉：glucosylceramides 蓄積、ceramides 耗竭，以及未成熟板狀體滯留於角質層間隙。
細胞外加工（Extracellular Processing）
- 板狀體的極性脂質內容物在顆粒層—角質層交界處被擠出後，被加工成更疏水的種類，形成成熟板狀膜。
- 一組水解酶被共同分泌，將 glucosylceramides、磷脂質與 cholesterol sulfate 於細胞外水解，使其非極性衍生物（ceramides、游離脂肪酸、cholesterol）蓄積於角質層間隙。
- 同時，質膜被 CE/CLE 複合體取代：transglutaminase 1 與 lipoxidases 分別催化 CE 與 CLE 的交聯。
- CLE 提供高度結構化、疏水的蛋白結合 ω-OH-acylceramides 單層，加工後的脂質即在其上組織成延長的成熟脂質板層。
各水解酵素
- 磷脂質水解由一或多種分泌型磷脂酶（如 sPLA）催化，產生一群非必需游離脂肪酸，亦為屏障恆定所需。
- Sphingomyelin 經 acidic sphingomyelinase 水解，產生正常屏障恆定所需九種 ceramides 中的兩種。
- Sphingomyelinase 在表皮受傷時上調；期間產生的 ceramide 既促成屏障修復，也透過作為 TNF receptor 訊息傳遞的第二信使而參與發炎。此表皮疾病是「由外而內（outside-in）」致病機轉的例子。
- Cholesterol sulfate 在自內層往外層角質層移動時被去硫酸化。cholesterol sulfate 與其加工酵素 steroid sulfatase 皆集中於角質層的膜區域。
- X 染色體性魚鱗症（X-linked ichthyosis）中，這些部位的 cholesterol sulfate 含量增加約 10-fold。
- 過量 cholesterol sulfate 增加板狀膜的通透性，加上 cholesterol 含量減少，共同導致 X-linked ichthyosis 的屏障失能。
脫皮（Desquamation）與屏障厚度
- 板狀體除脂質前驅物與脂解酶外，也含蛋白酶與抗蛋白酶，協調角質橋粒的有序消化，使角質細胞脫落（脫皮 desquamation）。
- 脫皮速率透過控制角質層厚度，對皮膚屏障特性有重大影響。
- 例：手掌腳掌皮膚的角質層雖較其他部位更通透，但厚度大得多，故外用藥物穿透的延遲時間（lag time）較長。
- 在乾癬（psoriasis）與遺傳性魚鱗症等疾病中角質層通透性增加時，伴隨的鱗屑（因異常脫皮與角質層變厚）可部分補償、減輕屏障失能。
抗菌屏障
- 板狀體亦輸送抗菌肽，包括 human β-defensin 2 與 LL-37（human cathelicidin 的羧端片段）。
- 此外，角質細胞來源的胜肽片段、皮脂腺來源的脂肪酸，以及由 ceramides 衍生的游離長鏈鹼（free long-chain bases）也具抗菌活性。
- 抗菌肽濃度與通透性屏障功能互相依存：改善皮膚屏障的外用製劑會同時增強抗菌肽產生。
- 新興證據支持宿主免疫效應物與皮膚微生物群落（皮膚微生物體 skin microbiome）之間存在互相對話（crosstalk）。
酸化（Acidification）
- 角質層表面為酸性 pH（「酸性外套 acid mantle」），在細胞外空間逐步形成；角質細胞內部維持中性。
- 此 pH 梯度反映質子濃度增加約 100-fold，形成於約 10 microns 的距離範圍內。
- 形成 pH 梯度的機制：
- 表皮外機制：汗腺（eccrine gland）與皮脂腺來源產物的表面沉積，以及微生物代謝的代謝物。
- 內源性分解代謝：如磷脂質水解為游離脂肪酸、histidine 去胺化為 urocanic acid。
- 下層角質層中，由外層顆粒細胞頂端質膜上的鈉—質子逆向輸送體（sodium-proton antiporters [NHE]）局部排出質子。
- 因關鍵細胞外加工酵素（含 β-glucocerebrosidase 與 acidic sphingomyelinase）在酸性 pH 下活性最佳，acid mantle 對屏障生成極為關鍵。
- pH 梯度喪失導致角質層中性化，是異位性皮膚炎（atopic dermatitis）等皮膚疾病的共同特徵，並被認為促成屏障失能的致病機轉。
圖 124-4：角質細胞外套膜（CE）與細胞外脂質加工。板狀體內容物分泌到細胞外空間後，脂解酵素移除極性頭基（藍色外框）產生中性脂質；這些脂質沿前導角質細胞 CE 所提供的結構化疏水模板排列，形成堆疊的成熟脂質板層。同時 transglutaminase 1 在後隨角質細胞上生成 CE，而 ALOX12B、ALOXE3 與 SDR9C7 催化氧化反應，先於角質細胞脂質外套膜（CLE；粉色斜線）錨定固定於 CE。這些酵素功能失常見於自體隱性遺傳先天性魚鱗症。
圖 124-3：產生板狀體脂質的主要合成途徑。