增強經皮藥物傳遞的策略（Strategies to Enhance Transdermal Drug Delivery）
經皮給藥的優勢
- 儘管角質層構成顯著通透性屏障，經皮給藥仍極具吸引力，並廣泛用於局部與全身治療。
- 外用治療皮膚疾病直接針對病灶部位，可將體內其他部位的不良副作用降至最低。
- 經皮給予全身治療可避免藥物在腸胃道降解與肝臟首渡代謝（first-pass metabolism），也避開注射相關的疼痛與安全問題。
- 經皮給藥（尤其長效貼片）可減少給藥次數並維持穩定態藥物濃度。
何種藥物適合經皮給藥
- 許多皮膚科藥物可外用，因所需劑量常極小，即使吸收效率極低仍可有效。
- 多種皮膚疾病伴屏障功能受損，導致病灶部位藥物攝入增加。
- 相對地，經皮全身給藥通常需經正常皮膚給予較大劑量。
- 因此至撰稿時，經 FDA 核准可經皮給藥的藥物不到二十餘種（fewer than two dozen）。
- 這些貼片所含藥物共同特徵：
- 低分子量（<400 Da）。
- 親脂性（octanol–water partition coefficient up to 10 000）。
- 相對低劑量（typically <10 mg per day）。
- 增強經皮傳遞的策略可大致分為化學與物理取徑。
化學性增強（Chemical Enhancement）
- 化學促透劑與角質層脂質基質交互作用，改變其奈米結構而增加通透性。
- 優點：成本通常低、可併入傳統貼片或外用劑型、不需電池驅動裝置的複雜性。
- 主要缺點：高濃度與長時間曝露時常伴皮膚刺激或毒性。
- 因此化學促透劑主要用於提高本已相當能穿透皮膚的化合物的通透性，一般無法顯著影響新類別分子（如高水溶性藥物）或巨分子（蛋白質、基因藥物、疫苗）的傳遞。
水（水合作用）
- 最常見的化學促透劑是水；長時間封閉（來自外用劑型或貼片）時水分累積使角質層水合。
- 封閉 24–48 hours 後，角質細胞腫脹、細胞間隙擴張、腔隙網絡（lacunar network）擴大。
- 腔隙擴張被認為最終在原本不連續的系統中形成連通，於角質層間隙產生「孔（pores）」，使極性與非極性物質更易穿透。
溶劑、界面活性劑與促透劑
- 溶劑（ethanol、methanol、chloroform、acetone）與清潔劑可萃取屏障脂質及／或破壞其雙層結構，使角質層通透化。
- 人類角質層曝露於溶劑後的形態變化：相分離、板狀雙層破壞，以及（清潔劑造成的）角質細胞膜缺陷。
- 界面活性劑如 sodium dodecyl (lauryl) sulfate 與載體如 propylene glycol 會萃取脂質，並使既有腔隙區域大幅擴張。
- 溶劑類穿透促進劑如 azone、sulfoxides、urea 與游離脂肪酸，不僅萃取細胞外脂質，也改變角質層脂質的組織（相行為），因而增加經皮傳遞並擴大細胞間區域。
- 較新研究指出，符合特定窄範圍組成的特定化學促透劑組合可特別有效。
- 外用藥物亦可配製成離子液體（ionic liquids）：藥物鹽與相對離子配對，使藥物無需溶劑即為液態。
- 某些胜肽如 polyarginine 與 magainin 被認為可破壞或穿透角質層脂質，因而增加經皮藥物傳遞。
脂質體與奈米顆粒
- 脂質體（liposomes）與奈米顆粒（nanoparticles）是常用於增強送入皮膚的其他「化學」方法，化妝品與保濕產品尤然。
- 完整脂質體通常不穿透角質層，但可用於增加藥物在載體中的有效溶解度（Cv）並促進分配進皮膚（Km）。
- 奈米顆粒含藥時可提高皮膚表面的藥物濃度，因而增加送入皮膚的藥量；某些情況下奈米顆粒可使藥物隨時間緩慢釋放。
物理性增強（Physical Enhancement）
膠帶剝離（Stripping）
- 研究方案中以連續黏貼膠帶或 cyanoacrylate 膠去除角質層的簡單技術。
- 膠帶剝離同時移除角質細胞與細胞外脂質，縮短藥物原本需穿越的延長路徑長度，並機械性破壞板狀雙層（即使在保留的下層角質層亦然）。
- 破壞人類皮膚屏障需多次剝離，可能導致發炎。
- 皮膚光型 V 與 VI（深色素）者破壞屏障所需的剝離次數多於光型 I 與 II（淺色素）者。
離子導入（Iontophoresis）
- 利用外置電極（與藥物同電荷）施加低電流數分鐘至數小時，主要藉電泳（electrophoresis）驅動分子穿過角質層。
- 藥物傳遞速率一般與所施電流成正比，故提供可程式化給藥的機會，配合較新的微型化微處理器系統尤佳。
- 臨床應用：
- fentanyl 與 lidocaine 用於止痛。
- pilocarpine 用於誘發出汗（作為診斷試驗）。
- 自來水（tap water）治療多汗症（hyperhidrosis）。
- sumatriptan 用於緩解偏頭痛。
- 反向離子導入（reverse iontophoresis）已用於自皮膚萃取葡萄糖，作為糖尿病病人監測血糖的方式。
電穿孔（Electroporation / electropermeabilization）
- 使用極短（微秒至毫秒）且相對高電壓（~100 V）的電脈衝，誘發角質層脂質結構重排而形成孔洞。
- 在經皮傳遞方面目前仍屬研究階段；但已用於以表面或穿刺電極將化療藥物驅入淺層皮膚腫瘤。
超音波（Ultrasound）
- 以類似醫學影像方式使用時，增加皮膚通透性的效果不佳。
- 以加熱深部組織方式施予（如物理治療中）已證實可增加藥物穿透皮膚，實務上用於物理治療時提高抗發炎藥物的局部傳遞。
- 在不同設定下（特別是 <1 MHz 的低頻），超音波可產生氣泡活動即「空穴現象（cavitation）」，於角質層結構造成顯微缺陷。
- 皮膚的空穴超音波已核准作為塗用 lidocaine 前的前置處理，用以加速局部麻醉。
- 相關取徑：脈衝雷射光束亦可在皮膚表面產生光機械震波，同樣增加皮膚通透性。
微米尺度孔洞：熱燒蝕、磨皮與分段光熱分解
- 熱燒蝕（thermal ablation）：以電熱絲、射頻電極或雷射施加微秒至毫秒的熱脈衝，於角質層形成微孔。
- 因脈衝極短，熱來不及深入組織，故燒蝕局限於表皮並將疼痛降至最低；此效果已在臨床試驗中證實。
- 砂紙磨擦（sandpaper abrasion）與微磨皮（microdermabrasion）可至少部分去除角質層並增加皮膚通透性。
- 分段光熱分解（fractional photothermolysis）亦用於在皮膚造成微米尺度孔洞，以增強數種外用藥的傳遞，包括 lidocaine、5-aminolevulinic acid 與 5-fluorouracil。
微針（Microneedles）
- 微針典型長度 0.2–1 mm，可為實心或中空，由改編自微電子產業的微加工工具製造。
- 臨床試驗中，實心微針用於在皮膚打出顯微孔洞後再貼上載藥貼片，例如含 naltrexone 者。
- 亦測試過藥物塗層的實心微針（設計為插入皮膚後溶解）；以此方式傳遞 zolmitriptan 治療偏頭痛的療效已被證實。
- 已開發完全水溶性、包覆藥物化合物的微針，特別用於以貼片簡化疫苗接種且不產生尖銳廢棄物。
- 化妝皮膚科的應用：
- 最初以滾輪型微針（roller format）製造皮膚微傷害以誘發膠原生成、減少皺紋外觀。
- 較近期以 hyaluronic acid 製成的水溶性微針用於居家施打皮膚填充物。
- 各種微針設計亦用於將宣稱具有益特性的生物活性物質送入皮膚。
- 中空微針（hollow microneedles）：設計用於簡單可靠的皮內注射。
- 糖尿病病人臨床試驗顯示，微針注射入皮膚後 insulin 的藥物動力學較傳統皮下輸注加速。
- 核准以微針注入皮膚的流感疫苗在老年人顯示免疫原性增加，且在非老年成人以較低劑量即有效。
- 疫苗效果提升是因皮膚相較於傳統接種部位肌肉具高度免疫反應性的環境。
- STAR particles（星形顆粒）：較新開發的微針技術，可在大面積皮膚上進行微針式傳遞。
- 為毫米尺寸顆粒，表面突出次毫米微針。
- 與外用劑型混合後塗抹於皮膚，STAR particles 產生顯微孔洞，使水溶性藥物與巨分子的吸收增加。
表 124-6：增強經皮藥物傳遞的策略。STAR particles，星形顆粒。
圖 124-8：經皮藥物傳遞進入皮膚的途徑。A 主要沿細胞外脂質的曲折路徑經皮運送，為化學促透劑與部分物理促透劑作用下的吸收途徑。B 經毛囊與汗管運送，可由離子導入與某些顆粒型劑型增強。C 直接穿越角質層的運送，由電穿孔實現。D 膠帶剝離、燒蝕、磨皮、分段光熱分解、微針與 STAR particles 移除或穿刺角質層，形成微米尺度（或更大）的進入途徑。
表 124-5：使用貼片的傳統經皮藥物傳遞。