主要副作用（Major Side Effects）
- 短期 glucocorticoid 治療用於自限性與急性皮膚病通常極為安全。
- 以超生理劑量長期全身治療則較嚴重的副作用發生率上升。
- 多數副作用與劑量相關；部分病人副作用風險較高。
骨質疏鬆（Osteoporosis）
- 長期全身性 glucocorticoid 治療最常見的副作用之一。
- 若無預防措施，長期使用者有 30%–50% 發生骨質疏鬆。
- 骨質密度在使用前 3 months 內快速下降，流失速率在 6 months 達高峰。
- 停經後白人女性因治療前骨質量最低，骨折等併發症風險最高。
- 骨質流失量最大者通常是年輕男性，因其治療前骨質量最高。
- 隔日清晨給藥無法避免骨質稀少（osteopenia）與骨質疏鬆的發生。
機轉
- 骨小樑（trabecular bone，位於軸向骨骼如脊椎、肋骨）的代謝更新率是皮質骨（cortical bone，長骨）的八倍，故遠更易去礦化。
- 許多骨質疏鬆病人無症狀；較晚期可有骨痛、骨折與脊椎塌陷。
- 直接作用：減少骨生成細胞（osteoblasts）的增生與功能、增加 osteoblasts 凋亡、促進骨吸收細胞（osteoclasts）增生。
- 間接作用：增加尿鈣排出、減少腸道鈣吸收，使血鈣下降而刺激副甲狀腺素（parathyroid hormone）釋放，驅動 osteoclasts 吸收骨質。
診斷與監測
- 常規 X 光可偵測脊椎壓迫性骨折，但敏感度不足，需骨質量流失 20%–60% 才能偵測骨質疏鬆。
- 目前最佳測量為以雙能量 X 光吸收儀（dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA）量化骨質密度；因敏感度、再現性佳且輻射曝露低而為首選。
- 理想上長期使用者應接受髖部與腰椎的基線 DEXA，並每 1–3 years 於相同部位追蹤。
- 骨密度報告以 T scores 表示與健康對照族群平均值的標準差：
- Osteopenia：T score 在平均值以下 −1 至 −2.5 標準差之間。
- Osteoporosis：T score 小於 −2.5（即 −2.6 或更低）。
- 開始長期治療前應評估骨密度下降的危險因子並遵循骨質疏鬆預防與治療指引。
- 發生顯著 osteopenia 或 osteoporosis 者應照會內分泌科。
預防與治療用藥
- 專家一般同意：有低衝擊性骨折史者，以及中至高骨折風險成人（特別是停經後女性與 men ≥50–65 years of age），在開始持續 ≥3 months 的 glucocorticoid 療程時應同時開始 bisphosphonate 治療。
- 因骨質量流失最大發生於治療前 6 months，及早啟動此及其他預防措施很重要。
- Alendronate 與 risedronate 為第一線口服藥，每日或每週給藥。
- 應於早晨起床後空腹、僅配水服用；服藥後至少保持直立 30–60 minutes。
- 一般耐受性良好，但可能有腸胃道副作用；若嚴重可能需換藥。
- 靜脈 bisphosphonates 為替代選項：
- zoledronate 4–5 mg IV once yearly。
- pamidronate 30 mg IV every 3 months。
- 顎骨骨壞死（osteonecrosis of the jaw）為 bisphosphonate 治療的潛在併發症，最常見於有潛在惡性疾病（如 multiple myeloma）者接受高劑量靜脈給藥時，偶與侵入性牙科治療有關。
- 有病例報告與小型系列描述長期 bisphosphonate 治療者發生股骨小粗隆下（subtrochanteric）或骨幹（diaphyseal）非典型骨折，但較大型研究顯示絕對風險極低。
- 所有 bisphosphonates（尤其半衰期長者如 ibandronate）應避免用於可能懷孕的停經前女性：會穿過胎盤並產生致畸性，包括胎兒骨骼異常。
- Bisphosphonates 不應用於估計腎小球過濾率（eGFR）<35 ml/minute 的病人。
其他抗骨質疏鬆藥物
- 適用於高風險或不耐 bisphosphonates 者。
- Teriparatide（人類副甲狀腺素 [PTH] 片段）與 abaloparatide（PTH-related protein 類似物）：增加骨生成。
- Denosumab：抗 RANKL (receptor activator of NF-κB ligand) 單株抗體，阻斷 osteoclast 成熟因而減少骨吸收。
- 不經腎臟清除，可用於 eGFR <35 ml/minute 的病人。
- 潛在副作用：低血鈣、皮膚炎、顎骨骨壞死、感染風險增加、胎兒傷害。
- Raloxifene：選擇性雌激素受體調節劑（SERM），抗骨吸收效價低於 bisphosphonates；為特定停經後女性（如侵襲性乳癌高風險者）的替代選項，但心血管疾病與血栓風險增加限制其使用。
- Estrogen/progestin 治療因乳癌、腦中風、心肌梗塞與靜脈血栓栓塞風險增加，已不再是停經後女性骨質疏鬆的第一線治療。
- Romosozumab：以 sclerostin 為標的、增加骨密度的單株抗體，同樣因心血管疾病與血栓風險而非第一線。
- 因停用 denosumab、teriparatide、abaloparatide 或 romosozumab 可能導致快速骨質流失與骨折風險增加，建議後續接續 bisphosphonate 治療至少一年。
骨壞死（Osteonecrosis）
- 又稱無菌性壞死（aseptic necrosis）或缺血性壞死（avascular necrosis）；成因眾多，是 glucocorticoid 治療不常見但嚴重的併發症。
- 其他危險因子：身體創傷、鐮刀型細胞疾病、酒精濫用、抽菸、HIV 感染、血清三酸甘油酯升高。
- 腎移植受者，以及 SLE、脂質代謝異常、肝臟脂肪變性或酒精中毒的病人，glucocorticoid 相關骨壞死發生率較高。
- 臨床表現：起初為活動時的局部骨痛，最終休息時也痛並需止痛藥。
- 最常見部位為股骨近端（proximal femur），但股骨遠端或肱骨頭亦可能受累。
- 大多數在使用 glucocorticoids 期間發生骨壞死者已治療至少 6–12 months，與誘發骨髓脂肪沉積改變所需時間相當。
- 機轉未完全明瞭：脂肪細胞增大造成的骨內高壓可能在某些部位壓迫終末小動脈。部分研究者認為脂肪栓子可源自肝臟脂肪沉積或血清三酸甘油酯；另有人認為僅骨源性脂肪栓子造成動脈阻塞與後續梗塞。
- 影像：骨痛開始後長達 6 months 標準 X 光仍可能看不出徵象；因此建議早期 MRI（最具特異性與敏感度的影像檢查）以確診。
- 初始治療保守：避免創傷、休息、以拐杖調整承重。
- 年輕病人較晚期病例可能需保髖手術如核心減壓（core decompression）以降低骨內壓、帶血管腓骨移植（vascularized fibular grafting）或電刺激。
- 最終常無法避免全人工關節置換（total joint arthroplasty）。
生長抑制（Growth Suppression）
- 造成生長抑制所需的全身性 glucocorticoid 劑量並不比生理劑量高出多少。
- 隔日清晨治療可減輕但無法完全消除此效應。
- 吸入型 glucocorticoid 治療或廣泛慢性外用亦罕見地可造成生長抑制。
- 停藥後常有代償性生長衝刺（growth spurt），身高發育正常。
- 若慢性治療正好在青春期前或早期給予，預期的青春期生長衝刺常延遲；持續給藥時，代償性生長偶因骨骺閉合（epiphyseal closure）而無法發生。
- 機轉：干擾氮與礦物質保留；抑制膠原與蛋白基質合成；生長激素釋放與訊息傳遞減少。
- 應每 3–6 months 監測生長；某些情況可考慮生長激素治療以恢復線性生長並逆轉其他分解代謝效應。
肌肉病變（Myopathy）
- 為 glucocorticoid 治療不常見的併發症。
- 典型（慢性）型表現為無痛、對稱的近端肌肉無力，最常見於下肢。
- 典型於全身治療開始後數週至數月出現，通常見於使用相當於 prednisone >40 mg/day 劑量者。
- 可能在含氟 glucocorticoids（如 dexamethasone、betamethasone、triamcinolone）較常見，但任何藥物皆可發生。
- 隔日清晨治療可能降低發生率。
- 診斷可能困難：血清肌肉酵素與肌電圖檢查傾向正常。
- 肌肉切片相對非特異：肌纖維直徑不一、type II 纖維萎縮，但無顯著發炎或壞死。
- 尿中 creatine 排出增加可為診斷線索。
- 處理：逐步減少 glucocorticoid 劑量並配合物理治療；但肌肉功能可能需數月才恢復正常。
- 在 dermatomyositis 等發炎性肌肉疾病，用於治療該病的 glucocorticoids 實際上可能增加肌肉萎縮傾向。
- 若 glucocorticoid 減量速度未達可接受程度，常在初始控制後併用類固醇節約藥物。
白內障（Cataracts）
- 累積劑量與治療持續時間是全身性治療者發生後囊下白內障（posterior subcapsular cataracts）最重要的因素。
- 已見於僅使用 prednisone 10 mg/day 持續 1 year 的病人。
- 隔日清晨方案不減少白內障發生；但持續治療者風險高於間歇治療者。
- 兒童風險最大：相較成人以更低劑量、更短療程即可發生。
- 異位性皮膚炎病人因異位性角膜結膜炎（atopic keratoconjunctivitis）而生的白內障常為前囊下病灶，但也可位於後方而與 glucocorticoid 相關者無法區分。
- 長期全身治療者建議每 6–12 months 接受眼科檢查。
- 即使減量或停藥，白內障仍可能進展；但停藥偶可阻止進一步形成或逆轉水晶體混濁。
代謝作用
高血糖
- 機轉：增強肝臟糖質新生（gluconeogenesis）並降低周邊 insulin 介導的葡萄糖攝取。
- 相對 insulin 抗性因細胞受體對 insulin 親和力下降而產生。
- 既有或亞臨床葡萄糖耐受不良惡化常見；新發糖尿病通常僅在高劑量治療時出現，酮酸中毒罕見。
- 大多數病人在停藥後數月內回復原本的血糖狀態。
- 高劑量或長期治療期間應定期評估血糖。
- 糖尿病病人需更密切監測，可能需自口服降血糖藥改為 insulin，或因 glucocorticoid 誘發的 insulin 抗性而需提高 insulin 劑量。
- 糖尿病病人通常無法採隔日清晨方案，因 insulin 需求會隨之波動。
高血脂
- 為常見副作用，既有血脂異常者尤然。
- 最常見為三酸甘油酯上升，部分病人高密度或低密度脂蛋白亦上升。
- 高三酸甘油酯血症機轉可能與相對 insulin 不足有關。
- 長期使用者應開始低飽和脂肪、低熱量飲食。
其他
- 慢性治療常導致體重增加與脂肪中央重新分布，包括典型的「水牛肩（buffalo hump）」與「月亮臉（moon facies）」。
- 高劑量治療（尤其具顯著 mineralocorticoid 作用的藥物）可伴低血鉀性鹼中毒（hypokalemic alkalosis）。
- 不常見地可發生低血鈣，罕見情況可在高劑量治療的兒童導致手足痙攣（tetany）。
- 可能需補鉀；充足鈣攝取為必須。
心血管作用
- 內源性糖皮質素過多（Cushing syndrome）者多數有高血壓，但外源性 glucocorticoids 僅約 20% 的病人造成高血壓，因這些藥物 mineralocorticoid 作用較低。
- 較常見於既有高血壓或腎功能下降者、老年人，以及使用 mineralocorticoid 活性較強的藥物時。
- 因 glucocorticoids 很少在治療前 2 weeks 影響血壓，高血壓病人的短療程幾乎不會造成問題。
- 長期治療時限鈉很重要，並可能需開始 thiazide 類利尿劑；隔日清晨治療可能減少血壓上升。
- 機轉未完全明瞭，可能與下列有關：兒茶胺作用被增強與血管擴張物質被抑制造成的血管收縮、mineralocorticoid 活性相關的鈉滯留，以及血管內容積擴張。
- 加速動脈硬化（accelerated atherosclerosis）偶與長期全身治療相關，SLE、類風濕性關節炎與腎移植病人尤然；亦見於接受 glucocorticoids 治療的兒童，且長期以來在慢性內源性糖皮質素過多的 Cushing syndrome 病人已被注意到。
- 亦有血栓栓塞併發症與心房心室傳導問題的報告。
腸胃道作用
- 全身治療與胃潰瘍疾病（peptic ulcer disease, PUD）的關係仍有爭議，各家病例系列結果不一。
- 同時使用 glucocorticoids 與 NSAIDs 或 aspirin 的病人（如類風濕性關節炎者）PUD 發生率似有增加。
- 其他加成危險因子：抽菸、飲酒、PUD 病史。
- 使用 glucocorticoids 者發生 PUD 時，較可能是胃部而非十二指腸，疼痛症狀較輕，但發生出血或穿孔等重大併發症的機會較大——這與 glucocorticoids 傾向掩蓋發炎徵象症狀並抑制傷口癒合有關。
- 可能的潰瘍機轉：黏液產生與黏膜細胞更新減少。
- 口服 glucocorticoids 與食物併服，以及在較高風險情況使用 H2 receptor antagonists 或 proton pump inhibitors，可降低 PUD 的可能性。
- 與食物併服及／或服用抑酸藥物亦可將噁心、嘔吐與胃食道逆流降至最低。
- 念珠菌性食道炎（candidal esophagitis）可發生於有糜爛性口腔黏膜疾病者（如 pemphigus vulgaris），需以口服抗真菌藥（如 fluconazole）治療。
- 其他腸胃道副作用：伴高三酸甘油酯血症的胰臟炎、脂肪肝變化，以及（罕見）腸穿孔。
感染
- 接受全身性 glucocorticoids 者對許多細菌、病毒、真菌與寄生蟲感染的易感性增加。
- 皮膚葡萄球菌感染與表淺真菌感染常見。
- 發燒與發炎徵象可能被掩蓋，使早期辨識感染困難。
- 隔日清晨治療與相當於 prednisone <10 mg/day 的劑量可降低伺機性感染的機會。
結核
- 慢性治療者結核再活化為潛在顧慮。
- 除評估曝露風險外，應詢問結核病史；若為陰性或不確定，開始治療前應做 tuberculin skin test 或 interferon-γ release assay。
- 下列情況應照胸部 X 光：tuberculin 反應陽性（在接受相當於 prednisone ≥15 mg/day 達一個月或更久者，硬結 ≥5 mm）、interferon-γ release assay 陽性、結核病史，或其他危險因子（如既存免疫抑制）。
- 未治療的潛伏結核感染建議給予 9-month 療程的 isoniazid。
Pneumocystis jirovecii 肺炎
- 接受相當於 prednisone ≥20 mg/day 超過一個月、且另有其他免疫低下原因者，風險增加。
- 易感族群：有全身性發炎疾病如 granulomatosis with polyangiitis 或 SLE 者，特別是同時使用其他免疫抑制劑及／或有肺部疾病或淋巴球低下等併發症者。
- 這些高風險病人應接受預防治療，典型以 trimethoprim–sulfamethoxazole (TMP-SMX)，例如 one double-strength tablet three times weekly 或每日一次。
- HIV 陽性且 CD4+ <200/mm（原文單位如此）者常規接受 TMP-SMX 預防；接受全身性 glucocorticoid 治療的 HIV 陽性者若 CD4+ >200/mm 亦應考慮。
疫苗接種
- 以超生理劑量長期治療者對疫苗的抗體反應可能不足。
- 活性病毒疫苗不應給予正在接受、或（若治療 ≥2 weeks）停藥後一個月內的兒童或成人，其劑量門檻為相當於 prednisone ≥20 mg/day，或體重 <10 kg 兒童 ≥2 mg/kg/day。
產科與婦科作用
- 齧齒類在妊娠早期暴露於極大劑量 glucocorticoids 時齶裂（cleft palate）發生率增加，因此第一孕期使用的安全性曾有爭議。
- 但臨床經驗與數個臨床試驗顯示，孕期接受 glucocorticoids 治療的女性其子代影響極小。
- 僅少量 prednisone 以活性形式到達胎兒：胎盤酵素 11-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 會使大部分穿入胎兒循環的 prednisolone 失活。
- 該酵素代謝含氟 glucocorticoids（如 betamethasone、dexamethasone）的能力有限，故這些藥物有較大量到達胎兒。
- 孕婦使用者高血壓風險略增（可能解釋胎兒妊娠週數對應體型較小），妊娠性葡萄糖耐受不良亦略增，且在中至高劑量時相對常見。
- 分娩前後使用大劑量時，偶發生胎兒 HPA 軸抑制，造成假性 addison 症狀（pseudo-addisonian）的新生兒。
- 雖然 glucocorticoids 會分泌至乳汁，美國兒科學會（American Academy of Pediatrics）認定 prednisone 治療與哺乳相容；若可能，服用 prednisone 後應延後約 4 hours 再哺乳。
- 非孕期女性：全身治療可能造成停經（amenorrhea），最常見於肌肉注射。應事先告知停經前女性此可能性以免不必要的憂慮。
- 男性接受全身性 glucocorticoids 亦有精子數下降的報告。
神經系統作用
- 「類固醇精神病（steroid psychosis）」一詞可能誤導，實際涵蓋全身性 glucocorticoids 的廣泛神經精神效應。
- Glucocorticoids 可多方面影響行為、情感與認知，只有小部分受影響者出現妄想或其他精神病症狀。
- 情緒改變範圍自欣快（euphoria）、易怒、躁狂，到絕望與憂鬱；注意力、記憶、心理動作速度與睡眠也可能受影響。
- 憂鬱傾向於較長期使用時出現；躁狂症狀較常與短期或脈衝式給藥相關。
- 神經精神效應最常見於接受相當於 prednisone >40 mg/day 者，且於治療前數週內出現；但症狀也可能在減量時發生。
- 血腦障壁受損與低白蛋白血症增加神經精神併發症的可能性；其他可能危險因子：女性、年齡較大、使用較長效 glucocorticoid、既有原發精神疾病或曾對 glucocorticoids 有神經精神反應。
- 處理：若可能，停藥或減量至相當於 prednisone ≤40 mg/day；可能需照會精神科。低劑量 olanzapine 對精神病症狀與情感症狀皆可能有幫助。
假性腦瘤（Pseudotumor cerebri）
- 為高劑量或長期治療的另一可能併發症。
- 表現：頭痛、噁心、嘔吐、視力改變與視神經盤水腫（papilledema）。
- 典型在快速減量或停藥後發生，故建議回到較高劑量後再更緩慢減量。
- 雖可逆，但有視力喪失的風險。
其他
- 癲癇發作不常見，主要影響服用高劑量的易發作病人。
- 其他少見神經併發症：腦電圖變化、顫抖加劇、周邊神經病變、硬膜外脂肪過多症（epidural lipomatosis）。
皮膚作用
- 接受全身性 glucocorticoids 者可出現廣泛皮膚變化，許多與內源性 Cushing syndrome 相似。
- 包括：紫斑（purpura）、微血管擴張（telangiectasias）、萎縮、紋（striae）、假疤（pseudoscars）、痤瘡樣或玫瑰斑樣疹，以及顏面潮紅（facial plethora）。
- 一項研究中，以平均 prednisone 劑量 30 mg/day 治療 3 months 後，近半數病人出現皮膚變化。
- 局部性微血管擴張、萎縮與色素減少也可因慢性外用 glucocorticoids（尤其強效藥物長期每日塗用或封閉使用）與病灶內治療而產生。
- 病灶內給藥偶沿淋巴引流路徑造成線狀分布的上述表現。
類固醇痤瘡與周口疹
- 全身性 glucocorticoid 誘發的痤瘡或毛囊炎特徵為胸部與背部單一形態的膿疱性丘疹（monomorphic papulopustules）。
- 尋常性痤瘡本身也常因持續 glucocorticoid 治療而惡化；但發炎性與囊狀痤瘡病灶可因極短的間歇全身療程或囊內注射而暫時改善。
- 使用吸入型 glucocorticoids 或在臉部塗用外用 glucocorticoids（尤其較強效者）也可造成痤瘡樣或玫瑰斑樣的口周、鼻周或眼周疹。
- 臉部或腹股溝長期持續使用強效外用 glucocorticoids，停用時可導致紅斑、水腫、膿疱性丘疹與燒灼感，社群媒體稱之為「外用類固醇成癮（topical steroid addiction）」。
其他皮膚作用
- 黑色棘皮症（acanthosis nigricans）、休止期脫髮（telogen effluvium）、多毛症（hirsutism）與體毛過多（hypertrichosis）。
- 局部性 hypertrichosis 也可在外用部位發生。
- 全身與外用 glucocorticoid 治療可藉抑制纖維母細胞功能與膠原生成而妨礙傷口癒合，導致血管新生、纖維外基質（「基質 ground substance」）產生與傷口再表皮化減少。
圖 125-4：接受長期糖皮質素治療成人的骨質疏鬆預防與治療流程（依 American College of Rheumatology 2023 建議）。兒童接受 ≥3 months 治療的建議包括：(1) 開始治療後 6 個月內做臨床骨折風險評估，之後每年一次；(2) 4–17 years of age 者每日 calcium 1 g 與 vitamin D 600 IU；(3) 有骨質疏鬆性骨折史且糖皮質素劑量 ≥0.1 mg/kg/day 者，以口服 bisphosphonate 治療。男性的雄性素剝奪治療、以及（尤其女性的）類風濕性關節炎為額外的骨質疏鬆危險因子。BMD，骨質密度；BMI，體重指數；DEXA，雙能量 X 光吸收儀；IV，靜脈；PO，口服；PTH，副甲狀腺素；SC，皮下。
表 125-8：長期全身性糖皮質素治療的主要副作用。
表 125-10：區分糖皮質素（GC）相關肌肉病變與肌炎的特徵。此肌肉病變亦稱 corticosteroid-induced myopathy 或 steroid myopathy。EMG，肌電圖；MRI，磁振造影。
圖 125-8：病灶內糖皮質素的局部副作用。可見微血管擴張、真皮與皮下萎縮，以及 triamcinolone acetonide 的黃白色沉積（箭頭）。