Mycophenolate Mofetil 與 Mycophenolate Sodium
歷史與藥物動力學
- Mycophenolic acid（MPA）自 1970 年代起用於治療各型乾癬；使用量持續下降至 1990 年代初，直到生體可用率更高且更安全的劑型 mycophenolate mofetil（CellCept®）上市。
- MPA 先在肝臟經第一關卡葡萄醛酸化去活化（成為 MPA 的 phenolic glucuronide，MPAG），再於表皮與腸胃道經 β-glucuronidase 重新活化（見 Fig. 131.1）。
- Mycophenolate mofetil 生體可用率高於 MPA，服用後完全在進入全身循環前轉為 MPA，然後進入相同的去活化／活化循環。
- Mycophenolate mofetil 生體可用率 94%。
- 蛋白結合：MPA 97%、MPAG 82% 與白蛋白結合。
- 超過 90% 由尿液排除，主要以 MPAG 形式。
- 腎功能不足可使血漿濃度增加最多六倍。
- 建議（但 FDA 尚未強制）加入 MPA 製劑的 REMS 計畫（見前言），提供懷孕規劃與預防的教育（www.mycophenolaterems.com）。
機轉
- MPA 選擇性、非競爭性抑制 inosine monophosphate dehydrogenase（IMPDH），阻止 inosine- 與 xanthine-5-phosphate 轉為 guanosine-5-phosphate。
- 因而阻斷 guanine nucleotides 的從頭合成（de novo synthesis）及其後續嵌入 DNA（Fig. 130.8）。
- T 與 B 淋巴球的 DNA 合成被優先抑制，因這些細胞缺乏 purine 救援路徑（salvage pathway），必須依賴從頭合成。
- MPA 藉抑制對促分裂與異體專一刺激的增生反應，降低免疫球蛋白濃度與遲發型過敏反應；亦抑制 B 淋巴球的抗體形成。
劑量
- Mycophenolate mofetil（CellCept®）劑型：250 mg 膠囊、500 mg 錠、200 mg/ml 溶液。
- 皮膚疾病：以 2000–3000 mg daily 分次給藥效果最佳。
- 較新的腸溶劑型 mycophenolate sodium（Myfortic®）：360 mg 與 720 mg 錠。
- 治療等效性已記錄：腸溶 mycophenolate sodium 720 mg twice daily ≈ mycophenolate mofetil 1000 mg twice daily。
主要副作用與監測
- 最常見為腸胃道副作用：噁心、嘔吐、腹瀉、腹部絞痛與壓痛（見 Table 130.5）。
- 皮膚副作用罕見；顯著血液學與肝毒性不常見。
- 2008 年 FDA 發布安全性報告，指出（移植病人中）mycophenolate mofetil 與進展性多發性腦白質病（progressive multifocal leukoencephalopathy）發生可能有關；雖罕見且因果關係仍屬推測，仍應相應監測病人。
- 監測指引見 Table 130.3。
- 若 WBC <3500–4000 cells/mm，應減量或停止治療。
適應症
- 目前 FDA 核准僅限腎臟移植排斥。
- 但對自體免疫水泡病、重度異位性皮膚炎、皮膚型 LE、皮肌炎、頑固性壞瘡性膿皮症相當有用。
- 一般與其他免疫抑制藥物併用，最常作為省類固醇藥。
禁忌
- 絕對禁忌：懷孕、對 MPA 過敏。
- 相對禁忌：哺乳（MPA 部分排入乳汁）；胃潰瘍疾病，以及肝、腎或心肺疾病。
- 如前所述，腎功能不足可使血漿濃度增加最多六倍。
懷孕與哺乳
- 人類資料顯示可能造成先天缺陷，特徵表型為唇腭裂、小耳症併外耳道閉鎖、小下頜（micrognathia）、眼距過寬（hypertelorism）。
- 其他資料顯示缺陷嚴重度可能取決於劑量、療程長度與懷孕期間的時機。
- 依 MPA REMS：開始使用 MPA 製劑前立即必須做懷孕試驗，並在 8–10 天後與常規回診時再做。
- 哺乳期禁用，因潛在免疫抑制。
- 因致畸風險，男性與女性病人在嘗試受孕前應分別停藥三個月與六週。
- 關於對女性生育力影響的資料有限。
藥物交互作用
- 改變腸肝循環或腸胃吸收的藥物可能降低其效果：cholestyramine、鐵劑、氫氧化鋁與氫氧化鎂（見第 131 章）。
- Acyclovir 與 mycophenolate mofetil 併用時，兩者的血漿濃度皆升高。
圖 130-8：Mycophenolic acid 的作用機轉。多數有核細胞可利用救援路徑，但 T 與 B 淋巴球主要必須依賴從頭合成路徑進行 purine 生合成；mycophenolic acid（前藥 mycophenolate mofetil 的活性型）抑制從頭合成路徑中的 inosine monophosphate dehydrogenase。