孟德爾遺傳模式 (Mendelian Patterns of Inheritance)
基本原則
- 評估生育風險的關鍵第一步是判定遺傳模式；須收集精確的臨床表現型資訊，並檢查盡可能多的家族成員以分類其狀態（受影響／未受影響）。
- 家族通常透過一位受影響成員（先驅者 proband）被確認，並以此建立家系圖。
- 即使單一基因缺陷即足以造成疾病表現型，臨床表現仍會受表現多變 (variable expression) 與不完全穿透率 (incomplete penetrance) 影響。基因在每個個體不同的遺傳背景上表達，並與其他基因與蛋白互動——故單基因疾病本就預期會有某程度的變異性。
異質性 (Heterogeneity)
- 等位基因異質性 (allelic heterogeneity)：同一基因內不同突變造成輕微甚至相當不同的臨床疾病。
- 基因座（遺傳）異質性 (locus / genetic heterogeneity)：不同基因的突變造成相同表現型。
- 有些疾病兩者兼具，如單純型表皮鬆解性水泡症 (EB simplex)。
- 因此，僅憑臨床徵象／症狀或僅憑基因檢測結果診斷，都可能誤分類——必須整合臨床與分子發現。
顯性 vs 隱性定義
- 單基因性狀的基因可位於體染色體 (autosomes) 或 X 染色體。
- 兩個等位基因中一個突變即足以產生表現型 → 顯性 (dominant)。
- 兩個等位基因（或半合子 hemizygote 的單一等位基因）都必須改變才產生表現型 → 隱性 (recessive)。
- 亦有 Y 染色體連鎖基因，主要影響男性生育力。
自體顯性遺傳 (Autosomal Dominant)
- 家系特徵：除第一位受影響成員（帶新生突變 de novo mutation）外，每位受影響者都有一位受影響的親代；兩性受影響機率相同且皆可傳遞；世代間垂直傳遞 (vertical transmission)。
- 受影響者的每個子代有 50% 風險遺傳到突變等位基因與疾病。
- 代表疾病：EB simplex、Darier 病、Hailey–Hailey 病、指甲－膝蓋骨症候群 (nail–patella syndrome)。
- 病人通常為異型合子 (heterozygous)；偶爾出現同型合子 (homozygosity)，通常表現型更嚴重。
- 例：KRT14 突變異型合子時造成局部型 EB simplex，同型合子時造成泛發型 EB simplex。
- 顯性突變的兩種機轉：
- 單倍劑量不足 (haploinsufficiency)：單一野生型 (wild-type) 等位基因產生的蛋白量不足以維持正常功能。
- 顯性負向效應 (dominant negative effect)：突變蛋白在物理上干擾野生型蛋白，使其無法正常作用。常發生於突變蛋白形成雙體或多聚體時，例如 keratins（EB simplex 的 KRT14）與酪胺酸激酶受體（斑駁病 piebaldism 的 KIT）。
- 例外表現可源自不完全穿透率或表現多變。
自體隱性遺傳 (Autosomal Recessive)
- 家系特徵：受影響個體的親代臨床上未受影響；兩性受影響機率相同；無世代間傳遞。
- 兩個等位基因都必須突變才發病。雙親皆為異型合子帶因者時，每個子代罹病機率 25%。
- 代表疾病：第 1 型眼皮膚白斑症 (oculocutaneous albinism type 1)、無毛症伴小結節病灶 (atrichia with papular lesions)。
- 血親聯姻 (consanguinity) 在罕見隱性疾病家族中頻率常增加：近親交配增加共同祖先攜帶之突變等位基因在子代變成同型合子的機率（血緣性同型合子 homozygosity by descent），這些個體通常對該突變基因周圍區域也是同型合子。
- 同一家系中多位受影響成員通常屬同一世代；但血親聯姻可解釋部分跨世代出現的情況——未受影響帶因者與受影響病人交配可造成連續兩代皆有受影響成員（擬顯性遺傳 pseudodominant inheritance）。
- 病人帶雙等位基因突變 (biallelic mutations)；雙親典型各帶一個突變與一個野生型等位基因。
- 雙親帶相同突變 → 子代為同型合子（血親家族的常見機轉）。
- 雙親帶同一基因的兩種不同突變 → 子代為複合異型合子 (compound heterozygous)。
X 染色體隱性遺傳 (X-Linked Recessive)
- 病人典型為男性，古典上雙親未受影響。
- 然而在數種 X 連鎖「隱性」疾病中，病人母親因功能性鑲嵌 (functional mosaicism) 可有部分臨床證據；這使 X 連鎖隱性與顯性的界線模糊。隨 X 去活化 (X-inactivation) 偏移程度不同，女性「帶因者」疾病譜可從完全無症狀到嚴重。
- 無男傳男 (no male-to-male transmission)：受影響男性傳給兒子的是 Y 染色體；完整（非鑲嵌）性狀不會連續世代出現。罕見例外為受影響男性與帶因女性的子代。
- 風險依傳遞疾病等位基因的親代而定：
- 受影響父親：將突變 X 染色體（但非完整疾病）傳給所有女兒，不傳給任何兒子。女兒成為必然帶因者 (obligate carriers)，並會將突變等位基因傳給其 50% 子代。
- 帶因母親：兒子有 50% 機率受影響，女兒有 50% 機率為帶因者。
- 代表疾病：少汗性外胚層發育不良 (hypohidrotic ectodermal dysplasia)、X 連鎖隱性魚鱗病（steroid sulfatase [STS] 缺乏）。
- 因 STS 基因位於部分逃脫去活化的 X 染色體區域，女性帶因者不表現任何疾病特徵。
X 染色體顯性遺傳 (X-Linked Dominant)
- 家系特徵：除第一位受影響成員外，受影響個體有一位受影響親代；除男性致死型外，男女皆可發病。
- 女性為異型合子而非半合子，故一般表現型較輕與／或呈鑲嵌狀。
- 無男傳男；性狀連續世代出現。
- 風險：受影響父親傳給所有女兒、不傳給兒子；受影響母親傳給 50% 子代，不分性別。
- 男性致死型 (male-lethal)：部分 X 連鎖顯性疾病在子宮內早期即對男性致死，故幾近只影響女性，且這些女性懷孕時自發性流產頻率可能增加。
- 偶見男性病人可用鑲嵌現象解釋：Klinefelter 症候群 (47, XXY) 的功能性鑲嵌，或 de novo half-chromatid／受精後 (postzygotic) 突變造成的基因體鑲嵌。
- 因女性胚胎會發生 lyonization（每個細胞中兩條 X 染色體之一隨機表觀去活化），X 連鎖顯性皮膚病的女性病人典型呈鑲嵌型皮膚病灶分布；非隨機的 X 去活化型態可能反映表達正常 X 染色體的細胞優先存活。
- 代表疾病（X 連鎖顯性、男性致死、女孩呈鑲嵌型皮膚表現）：局部皮膚發育不良 (focal dermal hypoplasia，Goltz 症候群)、色素失調症 (incontinentia pigmenti)。
圖 54-1：孟德爾遺傳模式。A 自體顯性（注意多個世代且兩性皆受影響）。B 自體隱性。C X 連鎖隱性。D X 連鎖顯性致死型，如色素失調症。
表 54-4：遺傳模式。