表皮：結構與功能 (The Epidermis: Structure and Function)
表皮的自我更新與幹細胞
- 表皮為皮膚最外層，屏障功能可保護生物體對抗有害物質與水分流失。
- 屏障於胚胎發育期間建立，並在成熟表皮中透過持續的自我更新程式維持。
- 恆定狀態下：自我更新由位於毛囊間表皮 (interfollicular epidermis) 基底層的表皮幹細胞媒介。
- 另一群位於毛囊隆凸區 (bulge region) 的幹細胞也可貢獻於毛囊間表皮，但只在受傷反應時發生，恆定狀態下不會。
- 表皮幹細胞可產生子代幹細胞與注定要分化的過渡增殖細胞 (transit-amplifying cells)；後者會歷經數次細胞分裂，才開始終末分化程式——此程式伴隨不可逆地退出細胞週期。
分化的層次進程
- 基底細胞脫離基底膜並向基底上方移動：此過程由 integrins 的去活化促成——integrins 是將基底細胞錨定於基底膜的細胞外間質受體。
- 抵達第一層基底上細胞層時，稱為棘狀角質細胞 (spinous keratinocytes)。
- 繼續向上並進一步分化 → 顆粒層角質細胞 (granular keratinocytes)；這些細胞藉其緊密連結 (tight junctions) 在相鄰角質細胞間形成密封，貢獻屏障功能。
- 最終形成角質細胞（corneocytes）：已失去細胞核與細胞質胞器，且細胞膜被角質化細胞膜套 (cornified cell envelopes) 取代。
角質化細胞膜套 (Cornified Cell Envelope, CE)
- 由數種共價交聯 (covalently cross-linked) 蛋白構成的複合物；其中多數蛋白的基因位於人類第 1 號染色體上的「表皮分化基因群 (epidermal differentiation cluster)」。
- CE 成分舉例：involucrin、小型富脯胺酸蛋白 (small proline-rich proteins, SPRR)、XP-5／晚期膜套蛋白 (late envelope proteins, LEP)、loricrin、cystatin、envoplakin、periplakin、elafin、repetin、filaggrin、S100 蛋白，另加 keratins 與胞小體蛋白。
- 部分編碼這些蛋白的基因突變可造成皮膚疾病。
- CE 的細胞外表面被脂質覆蓋，形成角質化脂質膜套 (cornified lipid envelope, CLE)。
CE 組裝步驟（由細胞內鈣濃度升高觸發）
- 上棘層：沿細胞膜內表面形成由 envoplakin、periplakin、involucrin 組成的交聯支架 (scaffold)。
- 隨後（或許同時）層狀顆粒擠出至細胞外空間：特化的 ω-hydroxyceramides 被送達並最終取代細胞膜，並與支架蛋白連結。
- 強化：loricrin（佔 CE 質量 >80%）與 SPRRs 交聯並轉位至細胞周邊；keratin 與 filaggrin 的複合體也交聯至 CE。
- 蛋白酶 (proteases) 在 CE 蛋白的加工，以及脫屑 (desquamation) 所需的角質胞小體 (corneodesmosomes) 蛋白水解上扮演重要角色。
- 成熟的終末分化角質細胞 = keratin 絲共價連接於 CE（CE 由蛋白與脂質膜套成分組成），並嵌埋於細胞外脂質層板中。
- 轉麩醯胺酸酶、脂質代謝、CE 結構蛋白與蛋白酶的缺陷，會造成以魚鱗病與／或角化症為特徵的各種疾病。
角質層 (Stratum Corneum) 與水分屏障
- 由角質細胞組成，覆蓋陸生哺乳類的體表。
- 角質細胞的 CE 與 CLE 是皮膚水分屏障的主要貢獻者。
- 水分屏障失效或受損 → 經皮水分流失增加與易受感染。
- 這是早產兒與遺傳疾病（如 Netherton 症候群）的重大問題。
轉麩醯胺酸酶 (Transglutaminases, TGs)
- 鈣依賴性酵素，催化蛋白間形成 γ-glutamyl lysine 異肽鍵 (isopeptide bonds)（主要為 ε-(γ-glutamyl) lysine 異肽鍵），CE 組裝始於上棘層與顆粒層。
- TGs 也參與蛋白與 ω-hydroxyceramides 之間酯鍵的形成。此類交聯為 CE 組裝所必需。
- 表皮表達四種 TGs：
| 酵素 | 別名／分布 |
|---|---|
| TG1 | keratinocyte TG；膜結合型 (membrane-bound) |
| TG2 | tissue TG；基底層 |
| TG3 | epidermal TG；毛囊與終末分化中的角質細胞 |
| TG5 | 上部表皮 |
- TGase 1 基因的功能喪失突變 → 層狀魚鱗病 (lamellar ichthyosis) 與先天性魚鱗病樣紅皮症 (congenital ichthyosiform erythroderma)；兩者皆為自體隱性先天性魚鱗病的泛發型，源自無法形成正常 CE。
研究上的觀察
- CE 高度抗化學攻擊，須極嚴苛條件（如將表皮細胞置於高濃度清潔劑緩衝液中煮沸）才能分離純化 CE 蛋白。
- 意外發現：基因剔除小鼠中失去單一個 CE 成分，不一定對屏障功能有重大影響。
- 可能解釋：存在代償性基因調控路徑，即使缺乏主要 CE 成分仍能維持屏障功能。
- 進一步研究這些調控路徑，有望帶來屏障如何建立與維持的洞見，從而發展治療屏障功能受損疾病的新策略。
圖 56-2：角質化細胞膜套 (CE) 的形成。
圖 56-3：轉麩醯胺酸酶催化蛋白間異肽鍵的形成。