Netherton 症候群（Netherton Syndrome）
- 同義詞：Comèl–Netherton syndrome、ichthyosis linearis circumflexa、trichorrhexis invaginata。
歷史
- 1949 年義大利皮膚科醫師 Comèl 首先描述 ichthyosis linearis circumflexa 的臨床特徵。
- 之後美國皮膚科醫師 Netherton 在一名 CIE 表現型兒童發現髮幹異常，命名為「bamboo hair」。
- 1964 年 Wilkinson 等將先天性魚鱗病、trichorrhexis invaginata 與異位性三聯症定名為「Netherton syndrome」。
- 後來認識到本病涵蓋不同皮膚表現，包括魚鱗病樣紅皮症、局限性 ichthyosis linearis circumflexa 與持續脫皮。
流行病學
- 自體隱性遺傳，全球皆有，近親婚配族群盛行率較高。
- 考量表現型變異與異位性皮膚炎及其他魚鱗病的臨床重疊，估計發生率可能高達 1/50,000。
- 某系列中，新生兒期以紅皮症表現的病人有 18% 為 NTS。
致病機轉
- 由 SPINK5（serine protease inhibitor Kazal type 5）雙 allele 突變造成。
- 目前已辨識約 100 個 SPINK5 突變，約 65% 為功能性 null alleles，其餘為損害酵素功能的 missense 突變。
- SPINK5 編碼多結構域絲胺酸蛋白酶抑制劑 LEKTI，表現於上皮與淋巴組織的板層顆粒。
- 缺乏功能性 LEKTI → 絲胺酸蛋白酶活性失控；NTS 病人角質層中類 trypsin 蛋白水解活性可高達 5 倍。
- 此擾亂脂質加工酵素的調控（該酵素對角質層板層脂質雙層系統的正確形成至關重要）。
- Desmoglein 1 加速降解 → 角質細胞解離與剝落 → 角質層內表淺裂隙與皮膚屏障功能嚴重破壞。
- LEKTI 缺乏亦導致皮膚喪失關鍵的抗發炎與抗微生物機制。
- 髮幹組織化學分析顯示雙硫鍵數目減少，提示毛髮 keratin 結構交聯減少、皮質細胞黏合較弱；此髮幹局部軟化可能讓遠端髮幹套疊入擴張的近端杯狀結構。
臨床特徵
- 多數（非全部）病人於出生時或不久後出現 CIE 樣全身性紅皮症與鱗屑，或持續性脫皮。
- Collodion membrane 不是 NTS 的特徵。
- 約 20% 新生兒發生可能致命的併發症：高血鈉性脫水、電解質不平衡、體溫調節失常、生長遲滯、肺炎、敗血症。
- 嚴重病人終身持續全身性魚鱗病與紅皮症。
- 但多數病人的魚鱗病逐漸演變為蛇行狀或環狀鱗屑與紅斑斑塊，邊緣有特殊的雙層鱗屑（double-edged scale），描述性命名為「ichthyosis linearis circumflexa（ILC）」。
- 斑塊通常分布於軀幹與四肢，大小、形狀與位置隨時間變化，反映 NTS 的波動性病程。
- 病灶有搔癢感；許多病人在屈曲處（尤其手腕、肘前窩與膝後窩）出現濕疹性斑塊及／或苔癬化。
- 頭皮受累併厚鱗屑常見。
- 髮幹異常通常於嬰兒期與幼兒早期發展並隨年齡改善，但發病年齡、範圍、嚴重度與型態變異極大。
- 部分病人頭髮生長慢、稀疏、細且脆弱，其他病人外觀正常。
- 剪取頭皮與（診斷率特別高的）眉毛毛髮做光學顯微鏡檢，常見 trichorrhexis invaginata（bamboo hair）呈球窩狀（ball-and-socket）外觀，或斷裂髮幹遠端的結節狀增厚（「golf tee」、「matchstick」）。
- 可見多種其他異常：pili torti、trichorrhexis nodosa、「helical」hair；睫毛與第二性徵毛髮亦可受影響。
免疫失調
- 第三個特徵是涉及記憶型 B、T 與 NK 細胞的免疫失調，造成異位性表現與感染易感性。
- T 與 NK 細胞的 interferon-γ 與 tumor necrosis factor 分泌增加；活化 B 細胞比例與細菌性皮膚感染頻率相關。
- 血清 IgE 通常明顯升高，範圍自 100 至 >10 000 IU/ml。
- 嗜酸性球增多與對食物及其他抗原的過敏反應常見，臨床表現從蕁麻疹、血管性水腫到過敏性休克。
- NTS 與其他魚鱗病（如 EI、LI、CIE）已描述 IL-17 訊息增加，IL-17 或 IL-12/23 阻斷的臨床研究正在進行。
感染與腫瘤
- 常反覆呼吸道與葡萄球菌皮膚感染，敗血症風險增加。
- 人類乳突病毒（HPV）感染頻繁，可源自 epidermodysplasia verruciformis 相關 HPV 型別；HPV 感染可能增加肛門生殖器區或其他皮膚部位 SCC 的發生率。
- 曾描述於 30 幾歲時發生多發性 SCC 與 BCC。
生長與其他
- 嬰兒期與幼兒早期廣泛皮膚受累者常持續生長遲滯，可能與villus atrophy 的腸病變及紅皮症增加的熱量需求有關，常導致身材矮小。
- 可有間歇性胺基酸尿（aminoaciduria）；少數病人報告明顯發展遲緩。
病理
- 光學顯微鏡：表皮明顯角化不全性角化過度併顆粒層減少或缺失、acanthosis、papillomatosis。
- 真皮乳突層常有緻密、近乎帶狀的血管周圍淋巴組織細胞浸潤。
- 可有角質層下裂隙（subcorneal clefting）、海綿樣變化、細胞外滲、Munro 微膿瘍。
- 剪髮的光學顯微鏡檢見 trichorrhexis invaginata（遠端髮幹伸縮套疊入近端節段）為高度特徵性；亦可見其他髮幹異常。
- 偏光顯微鏡下毛髮呈帶狀型態；睫毛與眉毛的毛髮鏡（trichoscopy）可見「matchstick」或「golf tee」外觀。
- 超微結構上表皮脂質系統的異常（其他紅皮症疾病所無）過去有助於區分 NTS 與 CIE 及紅皮症型乾癬：上層表皮板層體內容物過早分泌、細胞間電子緻密堆積、表淺角質層異常分裂——此三者為 NTS 特有，代表脫屑加速。
- 其他變異性超微結構異常：上層細胞的圓形細胞質包涵體、tonofilament–desmosome 系統減少、板層體缺失。
其他診斷檢查
- SPINK5 分子檢測可協助診斷；家族已知 SPINK5 突變者可行產前診斷。
- 皮膚切片以抗 LEKTI 抗體免疫染色，可判定表皮 LEKTI 蛋白缺失或分布異常。
鑑別診斷
- 嬰兒期常因與 CIE、紅皮症型乾癬及其他原發性免疫缺乏症臨床重疊而診斷困難。
- Trichorrhexis invaginata 與其他髮幹異常可區分，但這些異常在出生時或嬰兒早期可能尚未出現，須反覆取多處毛髮（如頭皮、眉毛）分析。
- 血清 IgE 升高亦有助與 CIE 及乾癬區分。
- 自體顯性高 IgE 症候群（AD-HIES）亦有 IgE 升高併異位性樣皮膚炎與反覆皮膚與呼吸道感染；但 AD-HIES 新生兒期為丘疹膿疱性皮疹而非紅皮症，且最終出現 NTS 所無的特徵性顏面、牙齒與骨骼異常。
- 其他以紅斑鱗屑皮膚與 IgE 升高為特徵的原發性免疫缺乏症：Wiskott–Aldrich、Omenn、IPEX（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked）症候群。
- 生長遲滯併全身濕疹或鱗屑皮膚的嬰兒須做全面免疫學評估。
- 腸病性肢端皮膚炎（acrodermatitis enteropathica）：紅斑（有時圖形狀）併鱗屑結痂斑塊，通常局限於孔口周圍與遠端肢體；若無法確定排除鋅缺乏，宜經驗性試用鋅治療。
- ILC 的遷移性蛇行斑塊也可像 erythrokeratodermia variabilis；顯著的雙層鱗屑邊緣與伴隨髮幹異常為 NTS 特有，而短暫多變的紅斑斑片則為 erythrokeratodermia variabilis 特徵。
- 脫皮症候群（PSSs）：臨床與基因異質，特徵為皮膚持續脫皮與脫屑併程度不一紅斑；與 NTS 共享許多特徵，包括搔癢、全身發炎型 PSS 的先天性紅皮症、組織學與超微結構異常。corneodesmosin 基因（CDSN）突變造成全身發炎型 PSS，但部分紅皮症併全身脫皮的病人可找到 SPINK5 突變。
治療
- 症狀性治療，依病人特定需求調整。
- 脫屑性紅皮症併皮膚屏障功能嚴重受損的新生兒常需加護嬰兒室照護。
- 出現生長遲滯與腸病變者需營養支持以確保足夠熱量與蛋白質攝取。
- 外用潤膚劑、角質溶解劑、retinoids、calcipotriene 與皮質類固醇，單用或併用，療效不一。
- NTS 皮膚病灶可對外用 tacrolimus 有反應，但因皮膚屏障功能嚴重異常，已描述此藥經皮吸收大幅增加，故使用時須監測血中藥物濃度。
- 外用 pimecrolimus 亦曾成功使用，全身吸收明顯較少。
- 常需外用或全身性抗微生物藥治療細菌與真菌皮膚感染；但應避免持續預防性抗生素治療（口服或外用）以防抗藥性。
- 接受靜脈免疫球蛋白（IVIg）治療的 NTS 病人觀察到感染減少、皮膚發炎減輕、生長與體重增加，以及部分免疫失衡改善。
- 具鎮靜作用的口服抗組織胺可幫助減輕搔癢。
- 全身性 retinoids 療效不一：部分病人大幅改善，部分惡化。
- 已報告窄波 UVB、psoralen 加 UVA（PUVA）、UVA1、balneophototherapy（寬波 UVB 加鹽水浴）的效益。
- 抗 IL-17 或 IL-12/23 藥物（如 secukinumab、ixekizumab、ustekinumab）已報告可減少皮膚發炎、減少 ILC 發作、改善搔癢；但一項納入 NTS 病人的小型臨床試驗未觀察到顯著效益。
- 研究中的其他治療取向：TNF 與 IL-4/13 抑制劑、外用蛋白補充、kallikrein 相關胜肽酶抑制劑。
- 亦在探索基因治療策略：ex vivo 基因轉移與 in vivo 病毒載體。
圖 57-15：Ichthyosis linearis circumflexa。注意雙層鱗屑（double-edged scale）。
圖 57-16：Netherton 症候群的異常髮幹。Trichorrhexis invaginata 呈球窩狀外觀（左箭頭）與髮幹扭轉（右箭頭）。