Sjögren–Larsson 症候群（Sjögren–Larsson Syndrome）
歷史
- 1957 年 Sjögren 與 Larsson 在 28 名瑞典病人定義出臨床三聯症：先天性魚鱗病、逐漸發展的雙肢或四肢癱瘓、智能障礙。
- 1988 年 Rizzo 等發現病因為 fatty alcohol dehydrogenase : fatty aldehyde dehydrogenase 酵素複合體功能異常導致長鏈脂肪酸氧化缺陷。
- 之後 De Laurenzi 等辨識出 fatty aldehyde dehydrogenase 基因（ALDH3A2/FALDH）的缺陷。
流行病學
- 自體隱性神經皮膚疾病；全球皆有，估計盛行率約 1/250,000。
- 瑞典北部最常見，帶因頻率估計為 1.3%。
致病機轉
- 由 ALDH3A2 突變造成微粒體 fatty aldehyde dehydrogenase（FALDH）缺乏。
- 迄今已辨識超過 140 種不同突變，包括整個基因缺失。
- 對臨床診斷為 SLS 的病人，ALDH3A2 突變分析敏感度接近 100%。
- 因創始者效應（founder effect），少數突變在北歐與中東族群等位基因頻率高。
- FALDH 催化長鏈脂肪族醛的 NAD 依賴性氧化成脂肪酸；此途徑對表皮 ceramides 回收，以及腦中 ether glycerolipids 與 sphingolipids 的分解代謝重要。
- SLS 症狀源於脂肪醇或脂肪醛修飾的脂質與蛋白堆積造成的膜結構改變。
- FALDH 亦催化 arachidonic acid 代謝 hepoxilin 途徑中脂氧化酶（12R-LOX 與 eLOX）下游的步驟，該途徑受 NIPAL4 調節。
- FALDH 也降解 leukotriene B，leukotrienes 堆積可能促成 SLS 病人的搔癢。
臨床特徵
- 出生時即有程度不一的紅斑、角化過度與鱗屑；早產常見，collodion membrane 與 ectropion 罕見。
- 嬰兒期後紅斑傾向淡化，角化過度與鱗屑則更明顯且顏色變深。
- 魚鱗病表現從細白鱗屑、較大板狀鱗屑，到不脫屑的黃色角化過度。
- 好發部位：下腹（尤其肚臍周圍）、頸部（尤其兩側與後頸）、屈曲處。
- 約 70% 病人發展 PPK；屈曲處皮紋加深與苔癬化常見。
- 近半數病人有持續搔癢，常導致抓痕。
眼部（重要診斷線索）
- 眼底凹周圍（perifoveal）閃爍白點是重要且近乎確診性的發現，代表一型青少年型巨斑退化（juvenile macular dystrophy）。
- 許多（但非全部）病人在出生第一年即可偵測到，並隨時間增加數目。
中樞神經系統
- 通常在出生第一年末表現：動作發展延遲、步態異常、錐體徵象、痙攣、攣縮。
- 下肢通常比上肢受影響更嚴重。
- 雙肢或四肢癱瘓逐漸進展，並伴語言缺陷與輕至重度智能障礙。
- 近 40% 病人有癲癇；多數病人腦部 MRI 顯示白質病變。
其他
- 其他變異性特徵：表淺角膜缺陷與畏光、牙齒及／或骨骼發育不良、兩眼距過寬（hypertelorism）。
- 儘管多系統表現，多數病人壽命正常。
病理
- 組織病理特徵非特異性：主要為正角化性角化過度、papillomatosis、中度 acanthosis 併發育良好的顆粒層。
- 超微結構異常亦無診斷性；角質細胞可見粒線體增生與明顯高基氏體，角質細胞內有板層膜狀包涵體與裂隙。
其他診斷檢查
- 培養的皮膚纖維母細胞、角質細胞與白血球 FALDH 活性大幅降低或缺失；此檢驗亦可偵測未患病帶因者（活性為正常的一半）。
- 另一敏感標記為培養纖維母細胞與血漿中游離脂肪醇（free fatty alcohols）升高。
- 但這些特殊檢驗未普及，確認診斷的首選方法為 DNA 分子檢測；亦可行產前分子診斷。
鑑別診斷
- 先天性魚鱗病＋痙攣＋視網膜閃爍白點的組合可診斷 SLS；不過雙 allele ELOVL4 突變亦可造成魚鱗病、智能障礙與痙攣性四肢癱瘓。
- SLS 的皮膚表現可與 steroid sulfatase 缺乏、嚴重尋常型魚鱗病、輕型 CIE 或板層狀魚鱗病重疊。
- 與後兩者不同，SLS 通常無 ectropion、eclabium 與禿髮。
治療
- 需多專科照護：皮膚科、神經科、眼科、骨科，以及發展支持。
- 外用角質溶解劑與維生素 D 製劑併皮膚水合，有助減少角化過度與鱗屑。
- 全身性 retinoids（尤其 acitretin）有效且相對安全，即使兒童只要維持最低有效劑量並監測副作用。
- 給予 5-lipoxygenase 抑制劑（如 zileuton）阻斷 leukotriene B 合成，可減輕部分 SLS 病人的搔癢（隨機對照研究中 10 人有 1 人），但不改善魚鱗病或中樞神經表現。
- 反應性醛類抑制劑 reproxalap 的外用正在研究中。
- 各式減脂飲食尚未提供一致且可重現的結果。
圖 57-17：Sjögren–Larsson 症候群。黃棕色角化過度併皮紋加深。
圖 57-18：Sjögren–Larsson 症候群。眼底凹周圍的閃爍白點。