角膜炎－魚鱗病－耳聾症候群（Keratitis–Ichthyosis–Deafness Syndrome）
- 同義詞：KID syndrome、erythrokeratodermia progressiva Burns。
- 亞型：hystrix 樣魚鱗病併耳聾（HID）症候群、ichthyosis hystrix gravior type Rheydt。
歷史
- 1915 年 Frederick Burns 詳細描述本症候群所有關鍵特徵。
- 1981 年 Skinner 總結先前報告並創首字母縮寫「KID」（keratitis–ichthyosis–deafness）。
- 雖有作者主張皮膚表現屬紅斑角化症而非魚鱗病，但廣泛使用的縮寫仍沿用。
- KID 症候群介於角化異常疾病與外胚層發育不良之間。
- HID 症候群（原稱 ichthyosis hystrix gravior type Rheydt）原被視為獨立疾病，現歸為 KID 症候群的臨床亞型：皮膚表現較嚴重但角膜炎較輕。
流行病學
- 罕見，發表約 300 例。
- 主要自體顯性遺傳，但 >90% 報告病例為偶發。
致病機轉
- 絕大多數病人帶 GJB2 突變（編碼 connexin 26 [Cx26]，β 型間隙連接蛋白）。
- 一名有 KID 症候群特徵併先天性無毛（congenital atrichia）的病人辨識出 GJB6（編碼 connexin 30）致病突變。
- 迄今辨識的所有致病 GJB2 變異皆為異型合子 missense 替換；D50N 特別常見，出現於 >80% 的 KID 病人。
- D50N 亦可造成伴毛囊阻塞三聯症（follicular occlusion triad）的 KID 症候群與 HID 症候群。
- 影響 Cx26 胺基端或跨膜區域的其他 GJB2 突變與不典型臨床特徵相關：無 PPK 或角膜受累、全身性尖刺狀或疣狀角化、黏膜受累、毛囊阻塞三聯症。
- 兩個 GJB2 突變 G45E 與 A88V 造成極嚴重的新生兒型 KID 症候群，典型在嬰兒期或幼兒早期致命。
- 體內與體外功能研究顯示 GJB2 突變增加 connexin 半通道（hemichannel）通透性 → ATP 釋出、Ca+ 過載、細胞死亡。
- 改變 Cx26 胺基端的突變亦可能允許形成組成性活化的異質性 Cx43/Cx26 半通道，而間隙連接通道則無功能。
- 含 N14K、N14Y、A40V、A88V 替換的 Cx26 半通道在體外顯示喪失 Cx26 對 CO 的敏感性，可能解釋致死型 KID 症候群病人的呼吸異常。
- 值得注意：體細胞（somatic）異型合子 GJB2 突變已在孔狀汗管口與真皮汗管痣（PEODDN）、痣狀尖刺性角化過度及其他表皮痣變異型中辨識，可視為 KID 症候群的鑲嵌型；若突變涉及生殖腺，傳給後代可造成 KID 症候群。
- 一名 KID 症候群病人的紅斑角化病灶中漸進出現外觀正常的斑點，記錄到回復性鑲嵌（revertant mosaicism）。
臨床特徵
- 皮膚特徵的類型、範圍與嚴重度變異相當大。
- 第一個表現常是出生時或嬰兒期的短暫紅皮症。
- 之後多數病人發展對稱分布、界線清楚的角化過度斑塊，帶紅斑基底與粗糙、脊狀或疣狀表面（即紅斑角化症）；亦可有乾癬樣斑塊。
- 斑塊好發膝、肘與臉部，常在口周形成放射狀溝紋。
- 耳輪、頭皮、腹股溝、其他皮膚皺褶、四肢，較少軀幹亦可受累。
- 幾乎總是有斑塊狀或瀰漫性 PPK，表面呈顆粒狀、網狀或點狀（讓人聯想到 Vohwinkel 症候群）。
- 明顯毛孔性角化與唇炎（尤其口角炎 perlèche）常見。
- 部分病人皮膚瀰漫增厚呈粗顆粒外觀，可造成深的臉部溝紋。
- 指甲可變形並有白甲（leukonychia）。
- 多數病人毛髮正常，但部分有無光澤毛髮或頭皮、睫毛、眉毛禿髮。
- 偶有耐熱不良。
- 皮膚病灶譜亦包括毛囊炎、毛囊阻塞三聯症、囊腫、增生性毛髮腫瘤（proliferating pilar tumors，罕見侵襲性／轉移性）。
- 另一嚴重併發症：皮膚與口腔黏膜 SCC，發生於 10%–20% 病人，中位年齡 25 歲，但最早可在第一個十年發生。
- 對黏膜皮膚細菌、病毒與真菌感染易感性增加，特別是 Candida albicans。
聽力與眼部
- 所有 KID 病人皆有先天性感覺神經性聽力障礙，且與角膜炎不同，聽力障礙不會進展。
- 聽力喪失一般為嚴重且雙側，但部分病人為單側或中度。
- 約 95% 病人有眼部受累，典型於出生時、嬰兒期或幼兒早期以畏光與眼瞼炎表現。
- 血管化性角膜炎與結膜炎發生並隨年齡惡化；疤痕與新生血管常造成視力漸進下降，可能致盲。
其他
- 牙齒異常：牙小或缺牙、萌發延遲、蛀牙過多。
- 亦曾報告小腦蚓部與第四腦室的 Dandy–Walker 畸形、跟腱短、其他關節攣縮、顏面畸形與發育異常。
罕見致死型
- 嬰兒期或幼兒早期致死的罕見嚴重型：紅皮症併頭皮、孔口周圍皮膚與四肢大量有裂隙的角化過度區。
- 這些病人另有顆粒狀 PPK、無毛（atrichia）與指甲變形。
- 其他特徵可包括顏面畸形、先天性無包皮、喉黏膜水腫與異常角化、水腦。
- 併發症：需機械通氣的呼吸暫停與其他呼吸問題、嚴重生長遲滯、頑固細菌與真菌感染導致腸結腸炎與敗血症。
病理
- 組織學無特異性。最常見為表皮 acanthosis 與 papillomatosis 併籃網狀角化過度與毛囊阻塞。
- 亦曾描述顆粒層細胞空泡化。
- 角膜上皮可異常角化、萎縮或中央缺失，Bowman 膜可缺失。
- 汗腺（eccrine）數目可減少且萎縮。
- 內耳的 Corti 器不成熟或萎縮。
其他診斷檢查
- 可做分子基因檢測。
- 對嚴重致死型 KID 症候群的嬰兒，快速分子診斷可提供重要預後資訊。
鑑別診斷
- 自體隱性 KID 症候群：由 AP1B1 雙 allele 突變造成（編碼 adaptor related protein complex 1 subunit β1，參與細胞內囊泡運輸）。嬰兒早期出現魚鱗病樣紅皮症伴 ectropion、搔癢、感覺神經性聽力喪失與生長遲滯；日後出現畏光與 PPK。與典型 KID 不同的特徵：慢性腹瀉、肝臟肥大、血小板低下、血漿 copper 與 ceruloplasmin 低下、表皮內大量嗜鹼性囊泡。
- 自體隱性角化症－魚鱗病－耳聾（ARKID）症候群：瀰漫性 PPK、輕度全身性魚鱗病、智能障礙、小頭症、身材矮小，偶有髖關節脫位、胰臟功能不足或銅過載。
- ARKID 與較嚴重的 arthrogryposis–renal dysfunction–cholestasis（ARC）症候群皆由 VPS33B 雙 allele 突變造成（編碼 vacuolar protein sorting 33 homolog B，參與囊泡運輸與表皮板層體等胞器生成）。
- EKVP 與多數其他紅斑角化症不伴聽力障礙或角膜炎；但 MEDNIK 症候群有 EKVP 樣皮膚表現、PPK 與感覺神經性聽力喪失。
- X 性聯 ichthyosis follicularis with atrichia and photophobia（IFAP）症候群（MBTPS2）與自體顯性遺傳性黏膜上皮發育不良（SREBF1）：兩者皆有毛孔性角化、乾癬樣斑塊、禿髮、角膜炎與黏膜皮膚感染易感性，但無聽力障礙；後者斑塊好發會陰部並有火紅色口腔黏膜斑片。
- Keratosis follicularis spinulosa decalvans（與 IFAP 為 allelic）：亦有毛孔性角化與角膜炎，但進展為疤痕性禿髮，且不表現角化過度斑塊、PPK 或聽力障礙。
- 亦曾報告雙 allele GJB2 突變造成的 ichthyosis follicularis 併點狀 PPK 與感覺神經性聽力喪失。
治療
- 皮膚治療：潤膚劑與角質溶解劑；外用 retinoids 可能有益。
- 口服 retinoid 治療（如 acitretin）結果不一：角化過度可能有反應也可能無反應，PPK 頑固，且眼部副作用在部分病人可能加重角膜炎與新生血管。
- 頑固病例曾成功使用口服 alitretinoin（美國未上市）。
- 使用 allele 專一性 small interfering RNA（siRNA）抑制突變 GJB2 表現，正在人鼠嵌合皮膚移植模型中研究。
- 透氣性隱形眼鏡可改善視力；角膜移植因再血管化療效可能有限。
- 助聽器與人工電子耳已成功使用。
- 黏膜皮膚感染常需長期全身性治療。
- 必須定期檢查黏膜與皮膚（含頭皮）以監測 SCC 與其他腫瘤的發生。
圖 57-22：KID 症候群。A 瀰漫增厚的角化過度皮膚，質地粗顆粒並帶紅斑成分；注意口周特徵性的放射狀溝紋。B 鮮粉色、孔口周圍角化性斑塊併結痂。C、D 手掌（C）與腳掌（D）角化症，表面呈顆粒狀。
表 57-5：KID（keratitis–ichthyosis–deafness）症候群的其他黏膜皮膚表現。角化過度表現譜見正文。