Conradi–Hünermann–Happle 症候群（Conradi–Hünermann–Happle Syndrome）
- 同義詞：X-linked dominant chondrodysplasia punctata、chondrodysplasia punctata type 2 (CDPX2)、Conradi–Hünermann syndrome、Happle syndrome。
歷史
- 1971 年將顯性 Conradi–Hünermann 型軟骨發育不良與自體隱性 rhizomelic 型區分。
- 之後 Happle 回顧文獻並確立 Conradi–Hünermann 型為 X 性聯顯性遺傳。
流行病學
- 罕見 X 性聯顯性疾病，主要發生於女性。
- 對男性胚胎為致命，除非為 XXY 核型或 EBP 合子後突變造成的鑲嵌。
- 但已描述一種 X 性聯隱性多發先天異常症候群 MEND（male EBP disorder with neurologic defects），由較不嚴重的 EBP 生殖細胞系突變造成：男性病人常於幼兒早期死亡，女性帶因者不受影響。
致病機轉
- 由 EBP 突變造成的膽固醇生合成缺陷；EBP 編碼 emopamil-binding protein。
- EBP 為廣泛表現的整合膜蛋白，具 Δ8-Δ7-sterol isomerase 活性；其缺乏導致 8-dehydrocholesterol 與 8(9)cholestenol 堆積，可在血漿、鱗屑與培養纖維母細胞中偵測。
- 但因 X 去活化，終產物 cholesterol sulfate 在血漿與纖維母細胞中濃度正常。
- 哺乳動物發育關鍵期膽固醇合成受損被認為是表現型的成因。
- MEND 症候群男孩帶影響 EBP 第一跨膜區域的半合子（hemizygous）missense 突變，推測對酵素功能的有害影響較小。
臨床特徵
- 多系統疾病，主要涉及皮膚、眼與骨骼系統。
- 女性病人臨床表現變異大，取決於相關組織的 X 染色體去活化型態。
- 出生時多數病人有全身性紅斑併厚而附著的羽毛狀鱗屑；常見沿 Blaschko 線的角化過度條紋與漩渦。
- 紅皮症在出生後數週至數月內大幅（若非完全）消退。
- 較大兒童的角化過度大多被線狀或斑塊狀毛囊性萎縮性皮膚（follicular atrophoderma）取代，伴毛囊開口擴大、冰鑿狀疤痕與輕度殘餘鱗屑。
- 萎縮性皮膚在前臂與手背最明顯；手掌腳掌通常不受影響。
- 沿 Blaschko 線的色素過度或減少可與萎縮區分開並存。
- 頭皮受累造成斑塊狀疤痕性禿髮；毛髮亦可稀疏、粗糙或無光澤。
- 指甲變化：onychoschizia 與甲板扁平；牙齒正常。
骨骼
- 骨骼異常：近端肢體不對稱縮短、脊椎後側彎（kyphoscoliosis）、額骨隆凸、顴骨發育不良、鼻樑扁平、頸短。
- 廣泛過早鈣化表現為長骨骨骺、氣管軟骨與脊椎的點狀化（chondrodysplasia punctata）。
- 嚴重病例可由胎兒超音波偵測，或於嬰兒期產後 X 光片見到；但一旦骨骼成熟進展（約 9 個月齡後）即不明顯。
眼部與其他
- 單側、不對稱及／或扇形（sectorial）白內障為最常見眼部異常，出生時已有或於出生後數月內發展，可伴小眼球（microphthalmia）或小角膜（microcornea）。
- 較少見特徵：先天性心臟缺陷、感覺神經性聽力喪失、中樞神經畸形、先天性腎異常。
- 已觀察到僅有特徵性皮膚表現而全身異常輕微或無的減弱型病例。
- 精神動作發展與壽命正常。
MEND 症候群（allelic X 性聯隱性型）
- 男孩出生時呈 collodion 樣表現，之後演變為程度不一的魚鱗病表現型。
- 其他特徵：心血管、顱面與骨骼異常，以及 Dandy–Walker 畸形、水腦、白內障、隱睪。
病理
- 常見角化過度併局部角化不全，在毛囊口最明顯，該處角化性阻塞物內可見異常鈣化（dystrophic calcification）。
- 顆粒層減少；電子顯微鏡下角質細胞含帶針狀鈣包涵體的小空泡。
其他診斷檢查
- X 光片在出生第一年顯示氣管、脊椎與長骨軟骨的過早鈣化。
- 可用氣相層析－質譜法偵測血漿中 8(9)cholestenol 與 8-dehydrocholesterol 堆積以確認診斷。
- 可做 EBP 分子分析。
鑑別診斷
- CHILD 症候群女孩嬰兒期亦有點狀骨骺與不對稱肢體縮短，但其皮膚受累通常呈顯著單側性且不會完全消退。
- 兩者臨床發現有些重疊並不意外，因皆屬膽固醇生合成疾病。
- NTS 的 ichthyosis linearis circumflexa 可由雙層鱗屑輕易區分，且病灶不沿 Blaschko 線分布。
- CIE 的皮膚表現較為全身性。
- 「色素鑲嵌現象（pigmentary mosaicism）」、色素失調症（incontinentia pigmenti）與表皮痣（含表皮鬆解型變異）的色素過度與減少雖沿 Blaschko 線分布，但無毛囊性萎縮性皮膚。
治療
- 紅斑會逐漸消退；殘餘輕度鱗屑可用潤膚劑與含 urea 或角質溶解劑的產品改善。
- 骨科與眼科照護必要。
圖 57-24：Conradi–Hünermann–Happle 症候群。A 紅皮症與線狀條紋及漩渦狀角化過度。B 膝部的骨骺點狀化。