無伴隨特徵的瀰漫型掌蹠角化症（Diffuse Palmoplantar Keratoderma Without Associated Features）
一、瀰漫型表皮鬆解性掌蹠角化症（Diffuse Epidermolytic PPK, EPPK）
- 同義詞：Unna–Thost disease、Vörner disease、Vörner–Unna–Thost type PPK、keratosis palmoplantaris diffusa Vörner–Unna–Thost。
歷史
- 1880 年 Thost 描述一家族有瀰漫性非 transgrediens PPK；Unna 隨後描述兩家族臨床相同的自體顯性 PPK。
- 「Unna–Thost type」曾被用來指非表皮鬆解型 PPK（NEPPK）；但 1992 年 Küster 等重新檢視 Thost 所描述的家族，發現有 epidermolytic hyperkeratosis 的組織學特徵（即「Vörner type」的特徵）。
- 之後在 EPPK 報告 keratin 突變後，Thost 研究家族的後代也找到相同突變。
- 此混淆凸顯仔細組織學檢查、有時需多次切片以辨識 epidermolytic hyperkeratosis 的必要性。
流行病學
- 可能是最常見的瀰漫型角化症，北愛爾蘭估計發生率 ≥4.4 per 100 000。
致病機轉
- 由 KRT1 與 KRT9（編碼 keratin 1 與 9）突變造成。
- Keratin 9 表現僅限於手掌腳掌皮膚的基底上細胞層。
- 瀰漫型 EPPK 病人多數 keratin 9 突變位於該基因內編碼 1A domain helix initiation motif 的極小區域；此類突變對 keratin 絲組裝極具破壞性，造成 tonofilament 團塊化與細胞溶解，導致水泡與角化過度。
- 在掌蹠皮膚中，keratin 9 被認為與 keratin 1 配對。
- KRT1 與 KRT10 突變與表皮鬆解型魚鱗病（EI）相關；EI 中有 PPK 可預測為 KRT1 突變（KRT1 是掌蹠皮膚唯一表現的 type II keratin）。
- 相對地，KRT10 突變造成的 EI 罕見掌蹠皮膚受累，可能反映同為 type I keratin 的 keratin 9 的補償。
- EI 病人多數突變位於 keratin 分子的關鍵 1A 與 2B domains；而 keratin 1 缺陷單獨造成瀰漫型 EPPK（含「tonotubular」亞型）時，突變典型位於 1B domain 的起始處。
- 雖有 Greither 型 EPPK 家族報告 KRT1 突變，但也有其他 Greither 變異型為 NEPPK 且與 KRT1 突變無關。
- KRT1 突變亦見於局限型 PPK 病人。
臨床特徵
- 掌蹠皮膚初期發紅，約 3–4 歲時出現厚而黃的角化過度。
- 成人為融合性角化過度，表面平滑蠟狀、有界線鋒利的紅斑邊緣，手掌與腳掌背側不受影響。
- 水泡與裂隙不常見，但可能在童年或口服 retinoid 治療期間發生。
- 偶有指節墊（knuckle pads）與指甲增厚，並曾描述指或掌部束縮。
- 「tonotubular」EPPK 亞型可有失能性疼痛，尤其手掌。
- Greither 型（PPK transgrediens and progrediens）表現有限的 transgredient 病灶，例如跟腱、肘與膝上方。
病理
- 呈典型 epidermolytic hyperkeratosis 型態：基底上角質細胞空泡化，含圓形或卵形嗜伊紅包涵體（超微結構上為大型 tonofilament 聚集）。
- 「tonotubular」亞型的電子顯微鏡可見含管狀結構的 keratin 漩渦。
- 其他組織學發現：粗大的 keratohyalin granules、acanthosis、明顯正角化過度。
- 角質細胞溶解可造成表皮內水泡與輕度表淺真皮發炎浸潤。
- Epidermolytic hyperkeratosis 的發現常細微且呈斑塊狀，需仔細尋找並常需多次切片才能辨識。
鑑別診斷
- EI 可由手掌腳掌以外的皮膚受累臨床區分。
- EPPK 與 NEPPK 可由後者無 epidermolytic hyperkeratosis 在組織學上區分；兩者臨床無法區分，惟 EPPK 的紅斑邊緣傾向較明顯。
治療
- 選擇治療時應考量症狀嚴重度、角化過度程度與病人年齡。
- 機械性去角質可用刀片、足部磨板或浮石，之後塗抹角質溶解劑以避免裂隙形成。
- 角質溶解治療選項：水中 50% propylene glycol 每週數晚塑膠密封敷用；含 lactic acid 與 urea 的乳霜與乳液；petrolatum 中 salicylic acid 4%–6%。
- 後者不應在幼童大面積塗抹，以避免全身吸收造成 salicylism。
- 口服 retinoids 可改善角化過度，但 EPPK 即使低劑量也可導致掌蹠皮膚過度脫皮與脆弱增加。
- 外用 calcipotriene（calcipotriol）曾報告有幫助。
- 利用 CRISPR/Cas9 的基因體編輯已在 EPPK 樣轉基因小鼠模型顯示可減少突變 keratin 9 表現並改善表現型。
二、瀰漫型非表皮鬆解性掌蹠角化症（Diffuse Non-epidermolytic PPK, NEPPK）
定義與範圍
- 一群非症候群型 PPK，組織學上無 epidermolytic hyperkeratosis。
- 包含 Bothnia(n) 型、Kimonis 型、Nagashima 型 PPK，以及 Mal de Meleda。
- Greither 型（PPK transgrediens and progrediens）缺乏明確定義且為異質性，有表皮鬆解型與非表皮鬆解型變異。
- Gamborg Nielsen（Norrbotten）型目前被視為 Mal de Meleda 的變異型。
流行病學與致病機轉
- Bothnian 型：自體顯性 NEPPK，最初描述於瑞典北部 Bothnia 與英國的家族，由 AQP5（編碼 aquaporin 5）異型合子 missense 突變造成。Aquaporins 為讓水滲透性穿越細胞膜的跨膜蛋白；aquaporin 5 由顆粒層角質細胞表現，此功能增益（gain-of-function）突變導致角質細胞水分攝入增加，而非經皮水分散失。
- Kimonis 型：由 keratin 1 V1 domain 中高度保守 lysine 殘基的異型合子突變造成，不產生 epidermolytic hyperkeratosis。
- Nagashima 型：自體隱性，最常見於亞洲人，亦見於芬蘭人，由 SERPINB7 雙 allele nonsense 突變造成。
- 另有 SERPINA12 雙 allele 突變造成的另一自體隱性 NEPPK。
- 這兩基因分別編碼 serine protease inhibitor family B member 7 與 family A member 12，被認為調節皮膚的蛋白水解活性。
- Mal de Meleda：自體隱性，最初描述於 Dalmatian 海岸外 Mljet（Meleda）島居民。由 SLURP1（secreted leukocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator related protein 1）雙 allele 突變造成，SLURP1 表現於表皮顆粒層，作為 α7-nicotinic acetylcholine receptor 的配體，參與表皮分化。異型合子女性帶因者可有輕度臨床表現型。
臨床特徵
- 各型 NEPPK 的臨床發現與時間病程整體上與 EPPK 相似。
- 角化過度厚度不一；多汗常見，常伴皮屑菌感染與點狀角質分解（pitted keratolysis）。
- Bothnian、Nagashima 與 SERPINA12 相關型有 transgrediens，且接觸水後呈白色海綿樣外觀。
- Bothnian 型曾報告 acrokeratoelastoidosis 樣丘疹；日本 Nagashima 型病人曾報告肢端黑色素瘤。Nagashima 型另以「軟性」角化過度、明顯紅斑與非進展性病程為特徵。
- Mal de Meleda：進展性 transgredient 角化過度自嬰兒早期開始並變嚴重，妨礙手部活動，造成多汗性糜爛浸潤、嚴重異味與裂隙。
- 真菌續發感染常見；手指角化過度可導致指端硬化（sclerodactyly）與指趾束縮（pseudoainhum）。
- 肘、膝、手腕、踝以及手足背側皆可受累；指甲呈增厚、匙狀甲（koilonychia）與甲下角化過度。
- 可見口角炎與唇、口周皮膚受累。
- 曾報告角化區內的色素過度斑、黑色素瘤與 Bowen 病。
鑑別診斷
- 除瀰漫型 EPPK 外，尚須考慮 aquagenic PPK、肢端脫皮症候群（acral peeling skin syndrome）、keratolytic winter erythema。
病理
- 掌蹠皮膚呈正角化過度、hypergranulosis 或 normogranulosis、acanthosis。
- 可有中度血管周圍淋巴球浸潤。
- Mal de Meleda 的特徵性發現為 papillomatosis。
- 應做 PAS 染色以排除皮屑菌感染。
治療
- 角質溶解治療可能有幫助，如白軟石蠟中 5%–10% salicylic acid，或 70% propylene glycol 凝膠中 5%–6% salicylic acid；每週數晚密封可增強療效，並可施行機械性去角質。
- 但 salicylic acid 不應在幼童大面積塗抹。
- 可考慮低劑量 acitretin（0.2–0.5 mg/kg daily），尤其功能受損者。
- 應治療真菌續發感染與細菌過度生長。
- Bothnian 型曾報告對口服 erythromycin 有反應；Nagashima 型則對外用 tacrolimus 有反應。
- 外用 gentamicin 的無義抑制（readthrough）治療已顯示可減少 Nagashima 型 PPK 的角化過度。
- 切除角化過度皮膚併分層皮膚移植是緩解功能受損的一個選項。
三、角質分解性冬季紅斑與 CTSB 相關掌蹠角化症（Keratolytic Winter Erythema and CTSB-Related PPK）
- 同義詞：erythrokeratolysis hiemalis、Oudtshoorn disease。
疾病定義與臨床表現
- 角質分解性冬季紅斑（keratolytic winter erythema, KWE）為自體顯性角化異常疾病，特徵為反覆紅斑之後在手掌、腳掌、偶爾四肢、罕見其他部位出現離心性脫皮；發作典型在冬季。
- 「Oudtshoorn disease」得名於南非一城鎮，該處因創始者效應而本病常見。
致病機轉
- KWE 由含 cathepsin B 基因（CTSB）增強子元件的非編碼區基因體重複（genomic duplications）造成，導致此半胱胺酸蛋白酶（參與角質細胞恆定）上調。
- 另有一 CTSB missense 功能增益突變被發現造成自體顯性瀰漫型 transgredient PPK，帶紅斑邊緣並伴脫皮。
病理
- KWE：上層表皮氣球樣變性（ballooning degeneration）伴嗜伊紅顆粒物質、顆粒層缺失、角化不全、程度不一的海綿樣變化；可見再生性基底細胞增生。
- CTSB 相關 PPK：正角化過度，以及角質層內與角質層下分離區。
圖 58-5：瀰漫型表皮鬆解性掌蹠角化症（Vörner–Unna–Thost）。手掌（A）與腳掌（B、C）瀰漫性角化過度併蠟狀表面，界線鋒利；注意紅色邊緣（A、C）。
圖 58-7：Mal de Meleda。瀰漫性黃色角化過度，特徵為糜爛浸潤、角化過度較少處的紅斑、超出手掌範圍的進展（transgrediens），以及界線明確的紅色邊緣。