瀰漫型掌蹠角化症併伴隨特徵／症候群型（Diffuse Palmoplantar Keratodermas with Associated Features/Syndromic）
一、Vohwinkel 症候群（Vohwinkel Syndrome）
- 同義詞：keratoderma hereditaria mutilans、cicatrizing keratoderma with hearing impairment、keratoderma with sensorineural deafness、Vohwinkel syndrome with deafness。
致病機轉
- 自體顯性遺傳，由 GJB2（gap junction β2，編碼 connexin 26）突變造成。
- 此基因亦涉及 Bart–Pumphrey 與 KID（keratitis–ichthyosis–deafness）症候群。
- Connexin 26 表現於掌蹠表皮、汗腺與內耳耳蝸；作為主要間隙連接蛋白，對上皮分化與感覺神經功能的訊息傳導至關重要。
臨床特徵
- 呈點凹狀、點狀、蜂巢樣的瀰漫型 PPK，並在指節有特徵性星狀（「海星狀 starfish」）角化。
- 指趾束縮帶可導致自體截斷（pseudoainhum）。
- 病人可有非進展性高頻感覺神經性聽力喪失，嬰兒期可能被忽略。
Bart–Pumphrey 症候群
- 特徵為指間關節與掌指關節上方的角化（「指節墊 knuckle pads」）與白甲（leukonychia），兩者可隨年齡改善；並有如 Vohwinkel 症候群的蜂巢樣 PPK 與聽力喪失。
病理與治療
- 組織學非特異性：papillomatosis 與明顯正角化過度。
- 口服 retinoids 可改善 PPK；疤痕性束縮帶需手術介入，偶需使用遠位皮瓣（distant flaps）。
- 聽力喪失可行人工電子耳植入。
二、粒線體型掌蹠角化症併聽力障礙（Mitochondrial PPK With Hearing Impairment）
- PPK 呈蜂巢外觀，可為局限型或瀰漫型，常在足跟與腳趾有硬皮。
- 感覺神經性聽力喪失典型於童年發展。
- 致病突變位於粒線體 DNA（mtDNA），影響一個 serine transfer RNA（tRNA）。
三、Huriez 症候群（Huriez Syndrome）
- 同義詞：palmoplantar keratoderma with scleroatrophy、sclerotylosis。
致病機轉
- 罕見自體顯性疾病，由 SMARCAD1 突變造成，導致一個皮膚專一異構型（isoform）的單倍體不足；該異構型參與雙股 DNA 斷裂修復。
臨床特徵
- 手部瀰漫性硬化萎縮（scleroatrophy）典型於嬰兒期顯現，最終發展指端硬化與指紋消失。
- 輕度 PPK 表現為手掌（腳掌程度較輕）瀰漫性羊皮紙樣皮膚；成年期可在壓力點發展局限性角化過度。
- 亦可見發育不良性指甲變化（變薄、縱向脊狀、裂隙）。
- 萎縮皮膚區發生 SCC 的風險增加 ≥100 倍，且常早期轉移。
- 鑑別診斷可包括 Kindler 型表皮鬆解性水泡症、PPK 併性別反轉與 SCC、先天性異常角化症（dyskeratosis congenita）。
病理
- 角化症的組織學：正角化過度、acanthosis、hypergranulosis。
- 特徵性發現：受累皮膚中 Langerhans 細胞幾乎完全缺失。
四、掌蹠角化症併性別反轉與鱗狀細胞癌（PPK With Sex Reversal and SCC）
致病機轉
- 罕見自體隱性症候群，最初描述於數個義大利血親聯姻家系；由 R-spondin 1 基因（RSPO1）突變造成。
- RSPO1 編碼活化 β-catenin 訊息的蛋白，在性腺發育扮演重要角色。
臨床特徵
- 嬰兒期發展瀰漫型 NEPPK，並顯著易發生肢端 SCC。
- 46,XX 基因型的患者有：(1) 男性表現型（女變男性別反轉），常伴尿道下裂與性腺功能低下；或 (2) 生殖器不明（ambiguous genitalia），有時為雙性體（同時存在男性與女性性腺結構）。
- 其他表現：指端硬化併程度不一的皮膚萎縮（類似 Huriez 症候群）、小腿魚鱗病樣鱗屑、指甲變形（發育不良、縱向脊狀、皮膚長過甲板）、牙周炎導致早期缺牙、眼部異常（白內障、虹膜裂 colobomas）、小頭症。
五、Clouston 症候群（Clouston Syndrome）
- 同義詞：hidrotic ectodermal dysplasia 2。
致病機轉
- 自體顯性疾病，由 GJB6（gap junction β6，編碼 connexin 30）missense 突變造成。
- 功能異常的 connexin 30 擾亂上皮細胞間的細胞－細胞通訊。
- 首見於一個大型法裔加拿大家系，亦見於多種其他族裔。
臨床特徵
- 瀰漫型 PPK 併毛髮稀少（hypotrichosis）與指甲變形，因此歸為外胚層發育不良。
- PPK 起初在壓力點發展，之後變為瀰漫，嚴重度隨年齡增加。
- 常在指趾背側、膝與肘見增厚皮膚呈「卵石狀（pebbled）」外觀。
- 可見對應汗腺頂端汗管（eccrine acrosyringia）的網格狀排列小丘疹，尤其指紋最明顯的遠端指趾。
- 進展性毛髮稀少可終致完全禿髮，影響頭皮、眉毛、睫毛、腋下與生殖器區；毛髮典型呈鐵絲狀、脆弱、色淡。
- 指甲出生時可正常或呈乳白色，逐漸增厚變形，甲板短且容易脫落。
- 指甲異常可模擬 pachyonychia congenita 或其他「毛髮－指甲發育不良」症候群。
病理
- 增厚的手掌腳掌：正角化過度併正常顆粒層。
- 丘疹病灶可顯示纖維血管基質內汗管結構增生（eccrine syringofibroadenomas）。
- 毛髮超微結構：毛髮纖維失序，髮幹角質層（cuticle）喪失。
六、牙－甲－皮膚發育不良（Odonto-onycho-dermal Dysplasia）
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同義詞：tricho-odonto-onycho-dermal dysplasia、Schöpf–Schulz–Passarge syndrome。
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一群多樣的自體隱性疾病，由 WNT10A 突變造成；WNT10A 編碼在外胚層附屬器發育中扮演關鍵角色的訊息分子。
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臨床特徵為以下的各種組合：瀰漫型 PPK、臉部微血管擴張或網狀紅斑、牙齒異常（缺牙 hypodontia、牙齒小）、指甲變形、毛髮稀少。
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Schöpf–Schulz–Passarge 症候群病人成年期另發展眼瞼汗腺囊瘤（hidrocystomas）與其他附屬器腫瘤（如 poromas、毛囊漏斗部腫瘤）。
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PPK 的組織學檢查顯示 eccrine syringofibroadenomas。
七、Olmsted 症候群（Olmsted Syndrome）
- 同義詞：mutilating PPK with periorificial keratotic plaques。
致病機轉
- 自體顯性型與較少見的自體隱性型變異，由 TRPV3（transient receptor potential vanilloid 3）不同的功能增益突變造成。
- TRP 陽離子選擇性離子通道參與表皮分化、毛髮生長，以及發炎、疼痛與搔癢的調節。
- X 性聯隱性型變異（表現為全禿與嚴重指甲變形）源於 MBTPS2（membrane-bound transcription factor peptidase site 2）的特定突變。
- 該基因編碼的鋅金屬蛋白酶對膽固醇恆定與內質網壓力反應必要；MBTPS2 突變亦造成 IFAP 症候群與 KFSD（keratosis follicularis spinulosa decalvans）。
- PERP（p53 effector related to PMP22，desmosome 成分）異型合子突變造成一型自體顯性 Olmsted 症候群。
臨床特徵
- 界線鋒利的瀰漫型 PPK 併紅斑邊緣；隨時間進展造成屈曲攣縮與指趾束縮或自體截斷。
- 口周與肛周及其他皺褶部位出現紅斑與疣狀角化過度，造成疼痛與搔癢。
- 四肢屈曲處出現線狀條紋與毛囊周圍分布的角化。
- 其他發現：禿髮、金色捲髮（PERP 相關型）、指甲變形、口腔受累（角化性斑塊、牙周疾病）、角膜發育不良、紅痛症（erythromelalgia）、耳聾、關節鬆弛。
- 反覆皮膚感染常見；已報告角化症區內發生 SCC 與黑色素瘤。
鑑別診斷
- 可包括 Mal de Meleda、Vohwinkel 症候群、KDSR 相關紅斑角化症、pachyonychia congenita、腸病性肢端皮膚炎、慢性黏膜皮膚念珠菌症，以及（早期或較輕病例）乾癬。
病理
- 受累皮膚：acanthosis 併正角化過度與角化不全、papillomatosis、血管周圍發炎浸潤；亦觀察到肥胖細胞數目增加。
治療
- 已有報告：帶 TRPV3 功能增益突變的病人給予表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑 erlotinib 後 PPK 大幅改善。
- 此標靶治療的依據是觀察到 EGFR 活化可導致 TRPV3 活性增強。
- 全身性 retinoid 或 sirolimus 治療，以及切除角化過度區併皮膚移植，亦可能有益。
八、Papillon–Lefèvre 與 Haim–Munk 症候群
Papillon–Lefèvre 症候群
- 自體隱性疾病，由 CTSC（編碼 cathepsin C）突變造成；cathepsin C 為溶酶體半胱胺酸蛋白酶，活化發炎細胞與皮膚中的絲胺酸蛋白酶。
- 特徵為瀰漫型 transgredient PPK 併紅斑。
- 常發展 pseudoainhum 與肘、膝的角化過度乾癬樣斑塊。
- 另一特徵為童年發病的牙周炎，導致牙齒早期脫落。
- 易發生皮膚與內臟的化膿性感染，包括肝膿瘤。
- 已報告肢端黑色素瘤與 SCC。
Haim–Munk 症候群
- Allelic 疾病，另有 onychogryphosis、蜘蛛指（arachnodactyly）與肢端骨溶解（acro-osteolysis）。
治療
- 口服 retinoid 治療可減輕角化過度，亦可能降低牙周與感染併發症風險。
九、Naxos 病（Naxos Disease）
- 同義詞：diffuse NEPPK with woolly hair and arrhythmogenic cardiomyopathy。
致病機轉
- 自體隱性，描述於希臘 Naxos 島家族；定義為角化症、羊毛狀髮（woolly hair）與威脅生命的心肌病三者並存。
- 由編碼 plakoglobin 的基因（JUP）同型合子截斷突變造成；plakoglobin 為表皮、毛囊與心肌中 desmosomes 與 adherens junctions 的成分。
- 屬 armadillo 蛋白家族，plakoglobin 藉結合 cadherins（如 desmoglein、desmocollin）的細胞質域，連接 desmosomal plaque 的內外部分。
- JUP 的其他雙 allele 突變可造成禿髮（而非羊毛狀髮）加局限型 PPK 與心肌病，以及糜爛性皮膚脆弱疾病。
臨床特徵與病程
- 典型於出生第一年表現瀰漫型 NEPPK，但部分病人為局限型（striate/areata）受累。
- 羊毛狀頭皮毛髮通常出生時即明顯。
- 右心室心肌病幾乎 100% 外顯，典型在青春期表現心律不整、心衰竭及／或猝死。
- 因此，任何 PPK 加羊毛狀髮（或禿髮）的病人及其可能受影響的家族成員，心臟評估為必須。
- 以自動心臟整流去顫器（automatic cardioverter-defibrillator）、抗心律不整藥物與心臟移植治療可改善結果。
相關疾病
- PPK＋羊毛狀髮＋心肌病三聯症亦可由 desmoplakin 雙 allele 突變（Carvajal 症候群，一般為 striate/areata 型 PPK）造成，罕見由 desmocollin 2 突變造成。
- PPK 加羊毛狀髮但無心臟發現，亦曾報告由 KANK2（KN motif and ankyrin repeat domains 2，編碼類固醇受體共活化因子的隔離蛋白）同型合子突變造成。
圖 58-11：Clouston 症候群。注意腳趾背側的「卵石狀」皮膚以及變形的甲板。