局限型掌蹠角化症併伴隨特徵／症候群型（Focal Palmoplantar Keratoderma with Associated Features/Syndromic）
一、先天性厚甲症（Pachyonychia Congenita, PC）
- 同義詞（歷史）：pachyonychia congenita type 1（Jadassohn–Lewandowsky）、type 2（Jackson–Lawler）。
致病機轉與分類
- 一群自體顯性遺傳性皮膚病，由 keratins 6A、6B、6C、16、17 突變造成。
- 受影響的外胚層結構：甲床、掌蹠皮膚、毛髮皮脂腺單位、口腔黏膜、牙齒。
- 歷史分類：type 1（keratin 6a/16 缺陷）有較嚴重的 PPK 與口腔白色角化；type 2（6b/17 缺陷）有毛髮皮脂腺囊腫與新生牙。
- 但廣泛的基因型－表現型分析顯示兩組間有相當重疊，現行分類依受影響的 keratin 分：PC-6a（約 40% 病人）、PC-6b（約 5%–10%）、PC-6c（<5%）、PC-16（約 30%）、PC-17（約 15%–20%）。
- 各突變 keratin 的不同表現型態解釋各表現特徵的頻率：例如 keratin 6a 在口腔黏膜與指甲的表現高於其他 keratins，keratin 17 則組成性表現於毛髮皮脂腺單位。
- Keratin 6c 或 16 突變、以及 keratin 17 突變，亦分別報告於僅有局限型 PPK 與 steatocystoma multiplex（無其他 PC 特徵）的病人。
臨床特徵
- 不論受影響的 keratin，>90% 病人有三大主要表現：趾甲變形、局限型角化症、腳掌疼痛。
- 楔形甲下角化過度造成甲板抬升、增厚與變深色，可呈「omega」形，遠端受累比近端更明顯。
- 未必所有指趾都受累，但腳趾、拇指與食指的指甲傾向較嚴重。
- 嬰兒的甲床紅斑可先於變形變化出現。
- 厚的黃色腳掌角化在壓力處發展，摩擦區形成硬皮、裂隙與水泡，尤其夏季；偶因外傷或感染擴散至足背。
- 嚴重疼痛常使病人難以行走；掌蹠多汗與甲周炎（paronychia）為常見發現。
- 其他變異性特徵：膝與肘的毛孔性角化、口角炎、口腔白色角化、新生牙（natal teeth，主要在 PC-17），較少見 pili torti 或其他毛髮異常。
- Steatocystomas、絨毛髮囊腫（vellus hair cysts）與其他毛髮皮脂腺囊腫（如表皮性 epidermoid）發生於整體約半數病人、以及 >90% 的 PC-17 病人。
- 黏膜受累可造成患病嬰兒餵食困難；喉部受累可造成聲音沙啞，偶致呼吸道阻塞。
病理
- 角化過度皮膚與口腔斑塊：表淺表皮與黏膜上皮的角質細胞有特徵性淡染細胞質與嗜伊紅包涵體。
- 超微結構上對應突變 keratin 絲的核周凝聚，以及周邊細胞質空泡化。
- 由 keratin 4 與 13 突變造成的白色海綿狀痣（white sponge nevus）有類似組織學發現。
鑑別診斷
- PC 樣指甲變化的鑑別包括 Clouston 症候群（以瀰漫型而非局限型 PPK 與更明顯的禿髮區分），以及 frizzled 6 基因（FZD6）突變造成的單獨自體隱性甲發育不良。
治療
- 角化過度皮膚與變形指甲的症狀治療：浸泡軟化後以機械方式處理（剪、磨、研磨），並塗抹潤膚劑與角質溶解劑。
- 手術移除指甲並嘗試甲母質破壞（matrix ablation）通常無效，因 PC 涉及的 keratins 表現於甲床。
- 使用矯具（orthotics）與以 botulinum toxin type A 注射治療多汗，可減少水泡與疼痛。
- 口服 retinoids 可減少角化過度但可能增加疼痛敏感。
- 口服 erlotinib 或 lapatinib（EGFR/Her2 抑制劑）已報告可減少 PC 病人的腳掌疼痛與角化過度（PC 與 EGFR 訊息過度活化相關）；外用 erlotinib 0.2% cream 的效益較不顯著。
- 已研究以專一標的並靜默顯性負向突變 K6a 表現的 small interfering RNAs（siRNAs），惟皮內注射的疼痛為限制因素。
- 對 K6a 缺陷病人使用外用 sirolimus 或口服 statins 以下調 K6a promoter 活性，正在研究中。
- 多模式疼痛控制策略亦可能有益。
二、Richner–Hanhart 症候群（Richner–Hanhart Syndrome）
- 同義詞：tyrosinemia type II、tyrosine aminotransferase deficiency、tyrosine transaminase deficiency、oculocutaneous tyrosinemia。
致病機轉
- 罕見自體隱性 tyrosine 代謝疾病，由編碼肝臟 tyrosine aminotransferase（TAT）的基因突變造成。
臨床特徵
- 畏光與樹枝狀角膜炎（dendritic keratitis）併角膜潰瘍常於出生第一年出現。
- 裂隙燈檢查可見 tyrosine 結晶沉積；血清與尿中 tyrosine 濃度升高。
- 特徵性皮膚發現：手掌腳掌疼痛性、局限性角化過度斑塊。
- 皮膚變化可在幼兒早期出現，或延遲至青春期；可見水泡與多汗。
- 若未以限制性飲食治療，會發生進展性智能障礙。
病理
- 淡染上皮併嗜伊紅包涵體，類似 pachyonychia congenita。
- 電子顯微鏡：團塊化的 tonofilaments 附著球狀 keratohyalin granules，以及角質細胞內針狀 tyrosine 結晶包涵體。
治療
- 限制 tyrosine 與 phenylalanine 的飲食可清除角膜炎與角化症，並可能延遲或預防認知障礙。
三、Howel–Evans 症候群（Howel–Evans Syndrome）
- 同義詞：focal non-epidermolytic PPK with carcinoma of the esophagus、tylosis–esophageal carcinoma、tylosis type A。
致病機轉
- 自體顯性，已在數個家族多世代報告；由 RHBDF2（rhomboid 5 homolog 2，編碼膜內蛋白酶）missense 突變造成。
- 功能資料顯示突變 RHBDF2 增加經 EGFR 的訊息傳導，促進上皮過度增生與傷口修復失調。
臨床特徵與風險
- 於 5–15 歲發展局限型 PPK，常局限於足球部（balls of the feet）的壓力區，手掌受累較輕。
- 常有毛孔性角化症、乾燥粗糙皮膚與口腔白色角化。
- 食道癌高風險：最初報告家族中約 40% 受影響成員在 50 幾歲前發生食道癌。
四、Carvajal 症候群（Carvajal Syndrome）
- 同義詞：Carvajal–Huerta syndrome、striate PPK with woolly hair and dilated cardiomyopathy。
致病機轉
- 首見於厄瓜多家族；特徵為 areata 與 striate 型 PPK 加羊毛狀髮與心肌病。
- 可由 desmoplakin 基因（DSP）雙 allele 或異型合子突變造成；DSP 編碼 desmosomes 的主要成分，對提供表皮與心臟組織強度至關重要。
- 突變典型影響蛋白的羧基端尾部，該處結合中間絲並對心肌細胞重要。
臨床特徵
- PPK 通常於嬰兒期發展；羊毛狀髮一般出生時即存在。
- 其他皮膚發現：肘、膝或屈曲處的鱗屑性斑塊與角化。
- 原始家系的心臟心室受累以左側為主，但右心室或雙心室皆可受累。
- 心臟疾病發病自幼兒早期至青春期，典型導致心衰竭併心臟擴大。
- 自體顯性型 Carvajal 症候群病人亦可有白甲與少牙（oligodontia）；一變異自體隱性型有皮膚脆弱併棘層鬆解（acantholysis）、指甲變形與牙齒琺瑯質缺陷。
病理
- 細胞間隙變寬與基底上角質細胞部分裂開，這些細胞有緻密嗜伊紅細胞質環繞著皺縮（pyknotic）細胞核。
- 免疫組化顯示這些角質細胞中 keratin 呈核周定位，提示中間絲網絡崩解。
治療與預後
- 早期心臟診斷與介入對病人存活至關重要。
鑑別診斷
- PPK＋羊毛狀髮＋心肌病三聯症的鑑別包括 Naxos 病（較常表現瀰漫型 PPK）與 desmocollin 2 缺陷。
- Desmoplakin 基因缺陷造成的其他表現型：單獨的 striate PPK 或心臟異常；皮膚脆弱－羊毛狀髮症候群與其他糜爛性皮膚脆弱疾病；紅斑角化症－心肌病症候群；SAM 症候群。
圖 58-12：先天性厚甲症。A–C 壓力點上方加重的腳掌角化過度，以及甲下楔形角化過度造成的甲增生性變形。D 疼痛性局限腳掌角化症併紅斑與水泡。E 口腔白色角化。F 腋下的 steatocystomas。
圖 58-15：Carvajal 症候群。A 腳掌壓力點上方局限的斑塊狀角化過度。B 羊毛狀髮。