Darier 病（Darier Disease）
- 同義詞：Darier–White disease、keratosis follicularis、dyskeratosis follicularis。
重點一覽
- 自體顯性疾病；ATP2A2 突變造成內質網 Ca+ ATPase（SERCA2）功能異常，干擾細胞內 Ca+ 訊息。
- 角化性、結痂的丘疹與斑塊好發皮脂腺豐富（seborrheic）部位；另有掌蹠丘疹、程度不一的指甲變化，以及口腔黏膜白色丘疹。
- 臨床亞型包括肢端出血型（acral hemorrhagic variant），以及 type 1 與 type 2 鑲嵌造成的節段型。
- 組織學特徵為棘層鬆解性異常角化（acantholytic dyskeratosis）併基底上裂隙、「corps ronds」與「grains」。
疾病定義
- 自體顯性遺傳性皮膚病，特徵性黏膜皮膚表現如上軀幹角化性丘疹與縱向紅甲（longitudinal erythronychia）。
- SERCA2b（sarco/endoplasmic reticulum Ca+ ATPase 的 2b 異構型）功能不足導致細胞內 Ca+ 訊息異常（特別涉及內質網）。
- 結果為基底上細胞黏合喪失（棘層鬆解 acantholysis）與細胞凋亡誘發（異常角化 dyskeratosis）。
歷史
- 1889 年巴黎 Hôpital Saint-Louis 的法國皮膚科醫師 Jean Darier 與哈佛大學皮膚科教授 James C. White 各自報告一種以棕色、結痂、有異味且呈毛囊分布的病灶為特徵的皮膚病。
- Darier 因其組織病理研究（在 malpighian layer 見大量被雙層膜包圍的圓形體）稱之為「psorospermose folliculaire végétante」，並認為這些是 psorosperms（一種寄生性原生動物，現稱 coccidia）造成疾病。
- 但培養或接種所謂寄生蟲的嘗試皆失敗，組織學變化後來被認定為角化異常的後果；病灶亦見於毛髮皮脂腺單位以外，故無法確認毛囊起源。
- White 首先提出本病的遺傳性，因其最初描述病人的女兒也出現類似皮膚病灶。
流行病學
- 報告盛行率從丹麥的 1/100,000 到蘇格蘭的 1/30,000；估計發生率為每百萬人每十年 4 例。
- 男女受影響相同。
- 自體顯性遺傳，完全外顯但表現度可變。例如一系列 42 名病人中，18 名自認無家族史者有 7 名其實屬已知 Darier 家系（父母有輕度表現）。
- 帶相同突變的不同家族間、以及同家族成員間臨床嚴重度不一；皮膚或指甲的細微變化可能被病人自己忽略。
致病機轉
- ATP2A2 編碼內質網（ER）Ca+ ATPase pump SERCA2；其突變導致棘層鬆解與細胞凋亡，形成特徵性的棘層鬆解性異常角化。
- 曾假設 SERCA2 單倍體不足（haploinsufficiency）為顯性遺傳模式的基礎；但較新研究發現突變 SERCA2 的聚集體可能透過誘發 ER 壓力與角質細胞凋亡而產生顯性負向效應。
- 表皮中雖有 SERCA2a 與 SERCA2b 兩種異構型，SERCA2b 為主要蛋白產物，單獨其功能異常即可造成 Darier 病。
- SERCA2 雖普遍表現，但角質細胞缺乏補償性 SERCA3 表現，可解釋這些細胞對 SERCA2 缺乏特別脆弱。
- 已辨識近 300 個致病 ATP2A2 突變，主要為 missense 與 frameshift 改變；整體無明確基因型－表現型相關性。
- 可能的例外：造成 allelic 的 Hopf 疣狀肢端角化症的特定 ATP2A2 突變；以及與較嚴重神經精神表現相關的 S4-M4 區域突變。
- 機轉細節：
- ATP2A2 突變導致 ER 內 Ca+ 儲存長期偏低，並在細胞壓力下加劇。
- Ca+ 耗竭經由 desmoplakin 與 E-cadherin 等接合蛋白的加工、摺疊與運輸受損而造成棘層鬆解。
- Protein kinase C α（重要的鈣依賴性調節酵素，與膜磷脂交互作用）膜轉位受損，被認為介導 desmosome 組裝的破壞。
- 研究亦顯示角質細胞中 SERCA2 抑制造成 sphingosine 濃度升高，而 sphingosine 抑制 protein kinase C α。
- Ca+ 儲存耗竭與未摺疊蛋白堆積造成的 ER 壓力產生「未摺疊蛋白反應（unfolded protein response）」，可誘發細胞凋亡。
- ATP 受體（被認為參與細胞凋亡與鈣訊息）在病灶表皮定位異常：棘層鬆解細胞的細胞膜上 P2Y2（G 蛋白偶合受體）減少，但 P2X7（死亡受體）增加。
臨床特徵
發病與型態
- 約 70% 病人在 6 至 20 歲間顯現，發病高峰在青春期（11–15 歲）。
- 原發病灶為角化性、有時結痂的紅至棕色丘疹，優先發展於「皮脂腺型（seborrheic）」分布：軀幹、頭皮（尤其邊緣）、臉部、頸部側面。
- 儘管最初描述為毛囊性異常角化，丘疹並不限於毛囊周圍位置。
- 病灶傾向融合，可形成乳頭狀團塊（papillomatous masses）。
- 小的（2–3 mm）色素減少斑（hypomelanotic macules）可與角化性丘疹混雜，偶為主要表現。
- 罕見情況下無菌性水泡或大水泡明顯；此時必須排除疱疹感染（Kaposi varicelliform eruption）。
- 多數病人在腋下、腹股溝及／或乳下區有病灶；這些皺褶病灶通常輕微，但偶為主要發現，並可能誤診為 Hailey–Hailey 病（HHD）。
- 腋下或腹股溝偶見糜爛浸潤、真菌樣（fungating）團塊。
- 異味是常見且令病人苦惱的特徵。
- 約 50% 病人在手足背側（較少前臂與腿部）有 2–4 mm、膚色或棕色、平頂丘疹，類似扁平疣。
- 罕見肢端出血性水泡。
- 掌蹠丘疹（許多為角化性）與充滿角質的凹陷幾乎必然存在；細微變化可透過取手指或手掌印偵測，顯示指紋型態中斷。
- 指甲變化：縱向紅色及／或白色線條、縱向脊狀與裂隙、楔形甲下角化過度。
- 指甲脆弱且傾向遠端斷裂，形成 V 形缺口（notches）。
- 15%–50% 病人的口腔黏膜有無痛性白色丘疹或皺褶狀斑塊；最常見部位為硬顎，其次為牙齦、頰黏膜、舌。
症狀
- 多數病人抱怨中度搔癢；外觀與異味同樣令人苦惱，可導致社交隔離。
加重因素
- 常於夏季惡化。
- UV 照射可在臨床未受累皮膚實驗性誘發特徵性病灶；UVB 照射已顯示抑制角質細胞的 ATP2A2 表現。
- 排汗、高溫與密封是其他誘發因素，主要在被覆與皺褶部位（例如長程飛行後），並使病人易於感染。
- Interferon β-1a 或 lithium carbonate 可引發 Darier 病發作。
病程
- 慢性病程，嚴重度起伏；部分病人隨時間改善，部分惡化。
感染併發症
- 受累皮膚易發生細菌、酵母菌與皮屑菌的續發感染，常導致異味與增生性（vegetating）斑塊。
- 一項 75 名成人病人研究發現病灶皮膚（約 70%）與鼻前庭（約 50%）金黃色葡萄球菌移生盛行率高，且與較嚴重表現型相關。
- 病人亦易發展廣泛的人類乳突病毒（HPV）與單純疱疹病毒（HSV）皮膚感染。
- 若水泡與結痂病灶突然出現並快速擴散，常伴發燒與不適，臨床醫師應高度懷疑 Kaposi varicelliform eruption（KVE），需全身性抗病毒治療（如 valacyclovir、acyclovir）。
- 亦有全身性 cowpox 感染報告。
- 表皮屏障破壞可能是皮膚感染頻率與嚴重度增加的重要因素；免疫學研究未顯示一致的全身異常。
- 但免疫組化分析發現局部免疫反應受損的證據：Langerhans 細胞與 plasmacytoid dendritic cells 減少。
- 近期研究顯示 SERCA2 活性為有效 V(D)J 重組所必需；16 名 Darier 病人中有 6 名周邊血淋巴球中 CD19+ B 細胞比例異常偏低。
唾液腺
- 部分病人唾液腺導管阻塞可造成疼痛性腺體腫脹；導管內 Darier 樣組織學變化被認為是阻塞的原因。
神經精神疾病
- 已報告與智能障礙、情緒障礙、癲癇等多種神經精神狀況相關。
- 英國 Darier 病人的神經精神評估顯示終生罹病率高於一般人群：重度憂鬱（30%）、自殺嘗試（13%）、雙極性疾患（4%）、癲癇（3%）。
- 瑞典全國登錄研究（n = 770）顯示與配對的一般人群相比，較易被診斷智能障礙（6.2 倍）、雙極性疾患（4.3 倍）、精神分裂症（2.3 倍）。
- 帶 S4-M4 區域 ATP2A2 突變者神經精神表現較嚴重。
- ATP2A2 表現於腦部；機轉假說包括細胞內鈣訊息破壞、內質網壓力反應受損、神經元內不溶性 SERCA2 聚集體堆積。
- 此外，嚴重皮膚疾病造成的外觀毀損與社交隔離常導致心理疾病，可能促成憂鬱與自殺意念。
其他
- 乾眼與眼瞼炎常見；較嚴重眼部併發症（如角膜潰瘍、葡萄球菌眼內炎）罕見。
- 有少數報告在長期受累的皮膚或黏膜部位發生鱗狀細胞癌。
- 惡性轉變罕見，可能與致癌型 HPV 感染，或 SERCA2 單倍體不足續發的角質細胞黏合與增生改變有關（後者在小鼠與皮膚及上消化道 SCC 相關）。
- 瑞典橫斷面病例對照與族群研究提示 Darier 病與心衰竭及第 1 型糖尿病風險增加相關。
- 骨囊腫、腎缺失（renal agenesis）與自體免疫甲狀腺炎的觀察被認為是偶然關聯。
臨床亞型
肢端出血型
- 少部分病人在手掌腳掌與手背發展界線鋒利的紅至藍黑色斑；這些形狀不規則的病灶代表出血進入棘層鬆解性水泡內。
- 特定 ATP2A2 missense 突變（N767S）已在數個無血緣家族的肢端出血型病人中辨識，亦見於典型 Darier 病表現型者。
節段型（segmental）Darier 病
- 已描述兩型，病灶皆沿 Blaschko 線分布。
- Type 1 鑲嵌（較常見）：條紋內的發病年齡、嚴重度與組織學發現與全身型 Darier 病相似。由胚胎發育期 ATP2A2 合子後突變造成鑲嵌型皮膚受累；已記錄病人受累皮膚（而非背景皮膚）有異型合子 ATP2A2 突變。若性腺中有突變細胞，type 1 節段型病人的後代可能有全身型 Darier 病。
- Type 2 鑲嵌：病人有全身型 Darier 病加上嚴重度增加的線狀條紋。自體顯性疾病的 type 2 節段表現發生於帶異型合子生殖細胞系突變者同時在同一基因的另一 allele 有合子後失活突變（即「第二擊 second hit」造成異型合子性喪失），導致鑲嵌分布的較嚴重表現。
- 一名有 Darier 病家族史的 1 歲男孩沿 Blaschko 線的糜爛斑片皮膚中，即辨識出 ATP2A2 的 second hit。
病理
- 兩大組織學特徵：棘層鬆解（acantholysis）與異常角化（dyskeratosis）。
- 棘層鬆解源於細胞黏合障礙，導致基底上裂隙形成；超微結構上對應 desmosomes 喪失與 keratin 絲自 desmosomes 脫離。
- 異常角化源於角質細胞凋亡，特徵為核凝聚與核周 keratin 團塊化。
- 兩型異常角化細胞：
- 「Corps ronds」：malpighian layer 中棘層鬆解的增大角質細胞，具深染且部分碎裂的細胞核，周圍為透明細胞質，並被一圈明亮的崩解 keratin 束環繞。
- 「Grains」：角質層中小的卵形細胞，特徵為強嗜伊紅細胞質（由崩解 keratin 束組成），內含皺縮的角化不全核殘餘。
- 「Grains」可能源自「corps ronds」，但兩者確為同一病理過程不同階段的正式證明尚未提供。
- 棘層鬆解與異常角化病灶上方的表皮增厚，並有 papillomatosis 與角化過度。
- 表淺真皮有輕至中度血管周圍發炎浸潤。
- 診斷性組織學變化常為局部，需仔細尋找。
- Grover 病可見類似組織學，但後者棘層鬆解較多、異常角化較少、「corps ronds」或「grains」較少。
- 兩者組織學上可能無法區分，但 Darier 病的發現典型較廣（同一切片中受累表皮比例較大，有時有跳躍區）。
- 發炎浸潤中出現嗜酸性球則傾向 Grover 病。
鑑別診斷
Hopf 疣狀肢端角化症（Acrokeratosis Verruciformis of Hopf）
- Darier 病常見四肢背側平頂疣狀丘疹，臨床上與 Hopf 所描述的自體顯性疾病「acrokeratosis verruciformis」病灶無法區分。
- 該病是否為獨立疾病或 Darier 病的 allelic forme fruste 仍有爭議。
- 已在單獨 acrokeratosis verruciformis 家族，以及一瑞士家系（肢端疣狀病灶後在強烈日曬後發展更廣泛丘疹）中辨識出造成 SERCA2 Pro602Leu 的特定 ATP2A2 missense 突變，但這些人並無典型 Darier 病。
- 傳統上依組織學區分（前者無棘層鬆解與異常角化）；但 Darier 病人的肢端皮膚切片常需連續切片才能找到棘層鬆解與異常角化病灶。
- Hopf 在其最初 acrokeratosis verruciformis 報告中其實描述了指甲變化與掌蹠角化性丘疹；之後亦觀察到某些家族部分成員僅有 acrokeratosis verruciformis，其他成員則有典型 Darier 病皮膚表現。
- 因 Darier 病人常在皮脂腺分布出現角化性丘疹之前先發展四肢疣狀病灶，部分以 acrokeratosis verruciformis 表現者日後可能被診斷為 Darier 病。
其他疾病
- 臨床鑑別可包括嚴重脂性皮膚炎與 Grover 病（暫時性棘層鬆解性皮膚病）；但 Darier 病以肢端皮膚、指甲與口腔黏膜受累可輕易區分，家族史亦為線索，組織學可與脂性皮膚炎區分。
- Grover 病的搔癢結痂丘疹不融合，且典型在密封及／或排汗後出現。惟在有顯著日光損傷病人的持續型棘層鬆解性皮膚病中，丘疹較有鱗屑且組織學與 Darier 病極為相似。
- 以屈曲處為主要受累者，須考慮 pemphigus vegetans（Hallopeau 型）、pemphigoid vegetans、blastomycosis-like pyoderma（pyoderma vegetans）與 HHD。
- Pemphigus vegetans 通常較大年齡發病，組織學特徵為嗜酸性球外滲與棘層鬆解但無異常角化；直接免疫螢光（DIF）顯示 pemphigus 群的細胞間型態，ELISA 可測到抗 desmoglein 抗體。
- Pyoderma vegetans 有嗜中性球浸潤且無棘層鬆解。
- HHD 有時臨床上難與主要為皺褶型的 Darier 病區分；掌蹠丘疹、縱向紅甲、指甲遠端缺口、黏膜病灶，以及組織學上明顯異常角化與棘層鬆解，可作為 Darier 病的診斷線索。
- 偶有一種偶發疾病稱「papular acantholytic dyskeratosis」可局限於外陰股溝區；一名患者的丘疹內偵測到相同的體細胞 ATP2A2 突變。
治療
一般措施
- 依需要使用針對角化過度、發炎與感染的治療。
- 輕薄衣物與防曬有助預防高溫、排汗與 UV 暴露造成的加重。
- 皮膚照護：使用抗菌清潔劑及／或漂白水浴（標準浴缸滿水加 0.5 cup 家用漂白水 [6%–8.25% sodium hypochlorite]，每週一至兩次）以預防造成異味的細菌移生；並用角質溶解性潤膚劑減少鱗屑與刺激。
外用與病灶內治療
- 外用 retinoids 作為單一療法比外用維生素 D 類似物（一小型隨機對照研究中無效益）或皮質類固醇更有效。
- 但 retinoid 相關刺激常見，可藉隔日塗抹、大量使用潤膚劑，以及與中效外用皮質類固醇合併治療來減輕。
- 亦曾報告外用鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors）治療後改善。
- 間歇使用外用抗生素與抗真菌藥有助減少微生物移生造成的異味與輕度續發感染。
- 數篇病例報告提示外用 5-fluorouracil（1% 或 5%）單用或與口服 alitretinoin 併用可能有效。
- 亦曾描述外用 diclofenac sodium 3% gel 的效益；且 cyclooxygenase-2（COX-2）抑制已顯示可使角質細胞免於 UVB 誘發的 ATP2A2 表現下調。
全身性治療
- Isotretinoin、acitretin 與 alitretinoin 為有效治療，約 90% 病人有顯著改善。
- 但這些藥物的使用受副作用限制，且停藥後會復發。因此一般建議全身性 retinoids 保留給對外用治療無反應的嚴重病人。
- 因全身性 retinoids 有致畸性，有生育能力的女性必須避孕。
- 個別劑量調整對優化效益－風險平衡、避免劑量相關過度副作用（如黏膜皮膚乾燥、血脂升高）很重要。
- 間歇治療以預防夏季月份的惡化是有用的做法。
- 對以水泡型或皺褶型病灶為主的病人，口服 retinoids 可能加重疾病，不建議使用。
- 口服避孕藥可減輕有經前惡化的女性症狀。
- Cyclosporine 是嚴重 Darier 病無法耐受或對口服 retinoids 無反應者的選項。
- 一名病人使用低劑量靜脈免疫球蛋白後結痂與搔癢減少。
- 顯著感染常需口服抗生素與抗真菌藥；KVE 則需口服抗病毒藥（如 valacyclovir）。
手術治療
- 對局部頑固病灶（特別是屈曲與臀部區）手術治療可為有效替代。
- 切除後分層皮膚移植、磨皮，或雷射去除（CO₂ 或 erbium:YAG）可帶來長期緩解。
- 破壞性治療必須包含毛囊漏斗部（follicular infundibulum）以防復發。
- 需經驗以避免疤痕，特別在有增生性疤痕或蟹足腫風險的身體部位；就此觀點 erbium:YAG 雷射可能優於 CO₂ 雷射。
- 小型病例系列中，脈衝染料雷射與光動力治療後觀察到改善。
圖 59-2：Darier 病。A–D 軀幹受累，好發皮脂腺豐富部位；角化性丘疹顏色可從紅色（A、B）到棕色（C、D），並可融合。E 腿部帶鱗屑結痂與局部糜爛的丘疹。
圖 59-9：Darier 病。交替出現的縱向紅白條紋，以及甲板游離邊緣的缺口。
圖 59-13：Darier 病的組織病理。除棘層鬆解導致基底上裂隙外，可見角化過度、grains 與 corps ronds（插圖）。