Hailey–Hailey 病（Hailey–Hailey Disease）
- 同義詞：familial benign chronic pemphigus（家族性良性慢性天疱瘡）。
重點一覽
- 不常見的自體顯性疾病；ATP2C1 突變造成高基氏體相關 Ca+ ATPase 功能異常，干擾細胞內 Ca+ 訊息。
- 臨床上皺褶部位（尤其腋下與腹股溝）出現鬆弛水泡與糜爛；可發展潮濕、有異味的增生（vegetations）與裂隙。
- 可有節段型變異（type 1 與 type 2 鑲嵌）。
- 主要組織學發現為棘層全層的棘層鬆解，有時稱為「破損磚牆（dilapidated brick wall）」。
疾病定義
- 自體顯性遺傳性皮膚病，特徵為好發皺褶部位（尤其腋下與腹股溝）的水泡與糜爛病灶。
- ATP2C1（編碼高基氏體相關 Ca+ ATPase hSPCA1）突變導致細胞內 Ca+ 訊息異常，主要造成棘層（stratum spinosum）細胞黏合喪失（棘層鬆解）。
歷史
- 1939 年 Howard 與 Hugh Hailey 兄弟（喬治亞州亞特蘭大 Emory 大學醫學院皮膚科）描述兩對兄弟的慢性皮膚病。
- 特徵為反覆水泡與糜爛結痂病灶，一對在頸部，另一對在腋下與腹股溝。
- 四名病人的組織學切片顯示相似特徵：表皮內水泡、輕度異常角化、角化過度、中度真皮淋巴球浸潤。
- 不同皮膚病理醫師將這些發現分別判讀為 pemphigus、類 pemphigus 或 Darier 病；作者本人正確地認為這是與 Darier 病不同的新疾病，並命名「familial benign chronic pemphigus」。
- Hailey 兄弟報告前 6 年曾有「pemphigus congénital familiale héréditaire」的描述，故有人認為 HHD 亦應冠上法國皮膚科醫師 Gougerot 與 Allée 之名；但他們未做切片，且早期發病與最初位於壓力點的表現提示其病人可能實為 epidermolysis bullosa simplex。
- 「familial benign chronic pemphigus」是否為獨立疾病或 Darier 病的表現型變異，最終由兩病的分子遺傳學理解而解決。
流行病學
- 確切盛行率無資料；依臨床經驗，HHD 出現頻率幾乎與 Darier 病相當。
- 自體顯性遺傳、完全外顯，但受影響家族成員間的發病年齡與表現度差異顯著。
- 特定突變可能與主要生殖泌尿會陰部受累或較輕表現型相關。
致病機轉
- 由 ATP2C1 突變造成；ATP2C1 編碼 hSPCA1，一個定位於高基氏體的 Ca+ ATPase。
- hSPCA1 運輸 Ca+ 與 Mn+，並將 Ca+ 隔離於高基氏體腔內。
- HHD 可能由單倍體不足（haploinsufficiency）造成，多數 ATP2C1 突變編碼過早終止密碼子。
- 棘層鬆解似經由 Ca+ 隔離受損所介導，導致高基氏體腔內 Ca+ 耗竭。
- 正常高基氏體 Ca+ 濃度為正確蛋白加工所必需；HHD 角質細胞的高基氏體 Ca+ 耗竭損害參與細胞－細胞黏合之接合蛋白的加工與轉位。
- HHD 病灶皮膚顯示 desmosome 細胞外成分染色減少；hSPCA1 缺乏的角質細胞觀察到緊密連接（tight junction）蛋白合成改變。
- HHD 角質細胞 ATP 濃度降低亦與 actin 重組受損相關，可能影響 adherens junction 形成。
- 病灶表皮基底層角質細胞鈣濃度降低，可能與 ATP 受體定位異常及 keratins 10 與 14 表現異常有關。
臨床特徵
發病與型態
- 初始病灶與相關症狀通常在 20–30 幾歲發展，但可延至 40–50 幾歲。
- 好發皺褶部位：腋下、腹股溝、頸部側面、肛周。
- 頭皮、肘前窩與膝後窩、軀幹較少受累。
- 女性常見乳下與外陰病灶；女性病人偶以單獨外陰病變表現。
- 原發病灶為紅斑或外觀正常皮膚上的鬆弛水泡，易破裂故常被忽略。
- 水泡形成糜爛浸潤或結痂的糜爛，傾向周邊擴散，仔細檢查可見帶結痂與小水泡的環狀（circinate）邊緣。
- 常發展慢性、潮濕、有異味的增生與疼痛性裂隙。
- 癒合無疤痕，留下發炎後色素過度。
- 手指甲的縱向白甲（longitudinal leukonychia）可作為疾病局限或不典型病人的細微診斷線索。
- 頰、陰道或結膜黏膜受累罕見。
症狀
- 疼痛性皺褶糜爛與結痂可干擾日常活動；惡臭與搔癢加重病人的社會心理困擾。
加重因素
- 因表皮內細胞－細胞黏合異常，摩擦可誘發新病灶。
- 高溫與排汗可加重，病人常注意到夏季月份惡化。
- 雖然 UVB 照射可抑制角質細胞 ATP2C1 mRNA 表現，但 UV 暴露似不影響 HHD 病程。
- 微生物移生與續發感染是重要加重因素；特別是葡萄球菌感染會強化棘層鬆解，可導致嚴重廣泛的水泡。
病程
- 完全緩解與發作皆常見，個別病人的臨床病程難以預測。
- 部分病人報告年紀較大後疾病減輕，其他則無變化或隨時間惡化。
- 壽命不受影響。
併發症
- 如 Darier 病，移生與續發細菌、真菌、病毒感染在疾病惡化與持續上扮演重要角色。
- 增生性病灶與異味提示細菌及／或真菌過度生長；可能需外用及／或全身性抗微生物藥以誘導臨床緩解。
- 頑固皺褶病灶曾與 HSV 感染相關；可用 PCR 檢測、直接螢光抗體法或受感染角質細胞的病毒培養確認，偶需皮膚切片。
- HSV 造成的 KVE 是 HHD 的罕見併發症，特徵為發燒與快速擴散的水泡疹，需立即以全身性抗病毒藥（如 valacyclovir、acyclovir）治療。
- 有少數病例報告在肛門生殖器區的慢性 HHD 病灶中發生皮膚鱗狀細胞癌；表皮結構完整性受損可能使病人易感染致癌型 HPV。
臨床亞型
- 節段型 type 1 HHD：正常胚胎中發生異型合子合子後突變，造成鑲嵌分布，發病年齡與嚴重度與非鑲嵌表現型相似；僅有少數病例報告。
- 節段型 type 2：罕見病人有全身型 HHD 併一節段區域受累更明顯且發病更早（類同前述 Darier 病的 type 2 節段病灶）。
- 源於正常 ATP2C1 allele 的合子後失活（異型合子性喪失），在鑲嵌型態造成較嚴重疾病。
- 與異型合子突變造成的 HHD 不同，受累節段在附屬器結構內亦出現棘層鬆解，這可能使表淺燒灼／磨除方法無法根除水泡病灶。
病理
- 與 Darier 病棘層鬆解主要發生於分散病灶不同，HHD 的細胞間橋喪失在表皮內一般較廣泛。
- 因此可見較大範圍的細胞不黏合區，含單個或成群棘層鬆解細胞，被形容為「破損磚牆（dilapidated brick wall）」。
- 真皮乳突由單層基底細胞襯覆並突入水泡腔內，稱為「villi」。
- 與 Darier 病不同，壞死角質細胞不常見，僅偶見棘層鬆解性異常角化細胞（如「corps ronds」）。
- 較慢性病灶可見表皮增生、角化不全與局部結痂。
- 表淺真皮有中度血管周圍淋巴球浸潤。
- 組織學上 Grover 病可能與 HHD 無法區分，但兩者依臨床特徵易於區別。
- DIF 為陰性，因此排除 pemphigus vulgaris。
鑑別診斷
- HHD 的水泡典型脆弱易破，因此診斷（尤其疾病局限者）可能需要臨床經驗與高度懷疑。
- 局限於腋下或腹股溝的病灶可能誤認為皺褶炎（intertrigo）或念珠菌症。
- 單獨的肛周糜爛浸潤易誤診為刺激性皮膚炎；外陰受累可能像慢性單純性苔癬（lichen simplex chronicus）。
- 受累皮膚的組織學檢查常是診斷關鍵。
- 反轉型乾癬（inverse psoriasis）病灶邊界較鋒利、糜爛較少、結痂較少；全身皮膚檢查尋找其他受累部位與相關徵象（如甲凹點）有助診斷。
- HHD 的增生性皺褶病灶可能與 pemphigus vegetans（Hallopeau 型）或 pemphigoid vegetans 相同，但後者可由病灶周圍皮膚 DIF 陽性區分。
- HHD 與 Darier 病的皮膚特徵可能重疊；較舊報告曾描述兼具兩病特徵而同時掛兩個診斷的病人，但現在基因分析可在此類個體確立單一診斷。
- 一般而言兩病分布型態不同，相當容易區分；此外 Darier 病以水泡為主的皮疹罕見。
- 甲板遠端游離邊緣的 V 形缺口、縱向紅甲與口腔丘疹等額外特徵指向 Darier 病。
治療
一般措施
- 對棘層鬆解本身無特定療法。
- 建議穿著輕薄衣物以避免摩擦與排汗；應避免使用黏性敷料。
- 移生與續發細菌、真菌、病毒感染分別以抗菌清潔劑或漂白水浴，以及適當的外用及／或全身性抗微生物藥處理。
外用與病灶內治療
- 外用皮質類固醇常有助減少發炎，可與外用抗微生物藥及清潔劑併用。
- 早期塗抹皮質類固醇可減輕發作；持續病灶可試病灶內皮質類固醇注射。
- 為減少皺褶部位外用皮質類固醇的潛在副作用（萎縮、條紋、微血管擴張），應使用最低有效強度並間歇塗抹。
- 外用鈣調磷酸酶抑制劑治療後既有改善也有惡化的描述。
- 病例報告中，外用 5-fluorouracil 與維生素 D 類似物治療後觀察到改善。
- 有多篇報告以 botulinum toxin 注射對汗腺行化學去神經（chemodenervation）後，腋下、乳下區與腹股溝的 HHD 大幅改善。
- 在皮膚皺褶塗抹 zinc oxide paste 以防摩擦與潮濕亦可能有幫助。
手術治療
- 對一般措施與外用治療無反應者可考慮手術治療。
- 廣泛切除後移植雖曾報告成功，但此積極做法已被較表淺的燒灼／磨除技術取代。
- 記錄最完整的方法是磨皮（dermabrasion），但表皮的雷射汽化（掃描式 CO₂ 或 erbium:YAG）似效果相當。
- 建議移除病變表皮加上其真皮纖維母細胞棲位（可延伸至真皮中層）。
- 由保留的附屬器結構再上皮化通常在 7–14 天內完成。
- 亦曾報告電子束放射治療、光動力治療，以及窄波 UVB 光療合併口服 retinoid 的效益。
全身性治療
- 除治療續發感染的抗微生物藥外，無強力證據支持 HHD 使用全身性療法。
- 一病例系列描述 6 名 HHD 病人長期連續或間歇給予 doxycycline 有改善，但此療法效益不一（作者個人觀察）。
- 低劑量 naltrexone 可能有些療效且耐受良好；病例系列結果差異大：一者 8 名病人中 7 名臨床改善（受累面積平均減少 77%），另一者 14 名病人中僅 2 名持續反應，6 名初步改善後復發，6 名無反應。
- 口服 acitretin 與 isotretinoin 療效不一；alitretinoin 在數名病人有成功結果報告。
- 有嚴重病人使用免疫調節藥物（如 prednisone、cyclosporine、methotrexate、dapsone、afamelanotide）改善的個案報告。
- 一病例系列中 apremilast 使 4 名病人改善（2 名在治療 >6 個月後復發），但另一報告描述 5 名病人中 4 名對 apremilast 無反應。
圖 59-15：Hailey–Hailey 病。A 腋下紅斑性糜爛斑塊；注意 2 點與 7 點鐘方向完整的鬆弛水泡。B 慢性乳下病灶，糜爛呈蟲蝕（worm-eaten）型態。C、D 頸部（C）與前胸中央（D）的增生性斑塊併糜爛。
圖 59-17：Hailey–Hailey 病的組織病理。局部結痂與自基底上區開始並延伸至整個表皮的棘層鬆解；後者被形容為「破損磚牆」。