嚴重複合型免疫缺乏與 Omenn 症候群（Severe Combined Immunodeficiency and Omenn Syndrome）
- 同義詞：severe combined immunodeficiency (SCID) syndrome、severe mixed immunodeficiency syndrome、Glanzmann–Riniker syndrome、alymphocytosis、thymic alymphoplasia。
重點一覽
- 一群疾病，特徵為細胞媒介與體液免疫功能皆有缺陷。
- 出生後 3–6 個月內出現反覆感染、腹瀉與生長遲滯。
- 有 GVHD 風險，特別是來自未經照射的血液產品。
- 缺乏淋巴組織。
流行病學
- 發生率約每 50,000 活產有 1 例；3/4 病人為男性。
- 約 40% 病例為 X 性聯隱性遺傳，主要因編碼 IL-2 受體共同 γ（γc）鏈的基因缺陷；其餘為自體隱性。
- 其他相對常見的自體隱性 SCID 病因：adenosine deaminase（ADA）、IL-7 受體或 JAK3 缺乏，各佔 5%–15% 病例。
臨床特徵
- SCID 嬰兒可表現廣泛的脂性樣（seborrheic-like）皮膚炎或麻疹樣皮疹，常反映母胎 GVHD。
- 皮膚發現亦可類似扁平苔癬、腸病性肢端皮膚炎、Langerhans 細胞組織細胞增生症、魚鱗病樣紅皮症、全身性硬化症。
- Omenn 症候群（RAG1 或 RAG2）嬰兒可有廣泛濕疹性皮膚炎或脫屑性紅皮症，常伴瀰漫性禿髮；並在 SCID 情境下有淋巴結腫大、肝脾腫大、慢性腹瀉、周邊嗜酸性球增多、白血球增多、IgE 升高。
- 帶弱功能型（hypomorphic）RAG1 或 RAG2 突變的兒童可發展廣泛的皮膚與皮膚外肉芽腫，包括破壞性的顏面中部病灶。
- 出生後數個月內即出現反覆感染、慢性腹瀉與生長遲滯。
- 常見早期感染：黏膜皮膚念珠菌症、持續性病毒性腸胃炎，以及細菌、病毒或 P. jirovecii 造成的肺炎。
- 皮膚感染最常由 C. albicans、S. aureus、Str. pyogenes 造成。
- 儘管反覆感染，病人典型缺乏扁桃體芽（tonsillar buds）與可摸到的淋巴組織。
- ADA 缺乏造成的 SCID 與前二十年發生隆凸性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，常為多發性且呈硬斑樣 morpheaform）風險增加相關。
實驗室發現與病理
- 幾乎所有病人有嚴重 T 細胞缺乏與絕對淋巴球數目低下。
- 依螢光活化細胞分選（FACS）分析結果，進一步分類為有或無 B 淋巴球與 NK 細胞者。
- 某些型 SCID 有特殊影像表現：例如 ADA 缺乏病人胸部 X 光顯示肋骨與軟骨交界處杯狀凹陷與外張（cupping and flaring）。
- 以針對細胞表面缺失特定蛋白（如 γc、JAK3）之抗體對周邊血單核細胞做流式細胞術分析，以及基因檢測（如多基因 panel），可協助確立特定診斷。
- 約半數 SCID 嬰兒有母親 T 細胞嵌合達周邊血白血球的 ≥1%。
- 母親 T 細胞的存在常無症狀，但 1/3 病人有輕度變化：皮膚紅斑與鱗屑、麻疹樣皮疹、肝臟轉胺酶升高、嗜酸性球增多。
- 皮膚切片顯示 GVHD 的組織病理特徵。
- 母胎 GVHD 典型比出生後接種異體淋巴球（如未經照射血液產品輸注）造成的 GVHD 輕微，後者可致命。
- Omenn 症候群的紅皮症組織學與 GVHD 共有部分特徵（如壞死角質細胞），但另有表皮 acanthosis、角化不全，以及主要由 T 細胞組成的緻密真皮浸潤。
鑑別診斷
- 必須與其他免疫缺乏疾病區分，特別是 HIV 感染。
- HIV 感染可由以下區分：免疫球蛋白濃度正常至升高、CD4+ T 細胞相對減少、有抗 HIV 抗體與 HIV RNA。
治療
- 若無介入，SCID 病人在 1 歲前死亡。
- 早期診斷至關重要，最好在給予活性疫苗或未經照射血液產品之前。
- 美國與數個其他國家已實施 SCID 新生兒篩檢。
- SCID 嬰兒應保護性隔離並監測感染發生，感染須積極治療；並建議給予 IVIg 與 P. jirovecii 肺炎預防。
造血幹細胞移植（HSCT）
- 嬰兒期 HSCT 目前為第一線治療。
- 因病人免疫系統無法排斥移植細胞，不需清髓治療。
- 結果為捐贈者 T 與 NK 細胞嵌合，但通常不含 B 細胞。
- 使用 HLA 相同手足捐贈者：T 細胞重建典型在 3–4 個月內發生，GVHD 不常見，長期存活率 >90%。
- 移植半相合（haploidentical）父母幹細胞（可去除胸腺後 T 細胞以降低 GVHD 風險）常需一些化療前置處理以促進嵌合，存活率 ≤80%。
- 亦曾以子宮內注射半相合 CD34+ 細胞治療 X 性聯 SCID。
- HSCT 後常因持續 B 細胞缺乏而需 IVIg 替代治療；T 細胞功能可能隨時間下降。
- 給予來自幹細胞捐贈者或第三方捐贈者的病毒專一性 T 細胞，可能有助治療與預防 HSCT 受者的病毒感染（如 EBV 或巨細胞病毒）。
酵素替代與基因治療
- 注射聚乙二醇結合的 ADA 做酵素替代，可改善 ADA 缺乏兒童的免疫功能。
- 已對超過 50 名 X 性聯 SCID 或 ADA 缺乏兒童以反轉錄病毒介導的 ex vivo 基因轉移至 CD34+ 細胞成功施行基因治療。
- 其中 19 名病人的追蹤研究（治療後 4 個月–4 年）顯示：循環 T 細胞與輸注前轉導的 CD34+ 細胞中，活躍基因的轉錄起始位點與編碼區為偏好的反轉錄病毒整合位點；在前者，約 25% 的整合聚集於共同位點，提示體內對嵌合、存活與增生能力較高之轉導細胞的選擇。
- 雖然 T 與 NK 細胞功能恢復，但至少 5 名 X 性聯 SCID 病人在治療後 2–6 年發展 T 細胞白血病，與反轉錄病毒載體活化 LMO2 等原致癌基因有關。
- 這些併發症引發嚴重憂慮，導致方案修改與替代取向的研究：lentiviral 載體、in situ 基因轉移、基因編輯技術（如 CRISPR/Cas）。
- 近期以自我去活化 lentivirus 載體、於低劑量 busulfan 前置處理後施行的基因治療，已在 X 性聯 SCID 與 ADA 缺乏病人安全且成功使用，達成功能性免疫重建與高存活率。
產前診斷
- 家族已知基因缺陷者可以胎兒 DNA 分析進行產前診斷。
圖 60-14：一名帶弱功能型 RAG1 缺乏的青少年的非感染性潰瘍性肉芽腫斑塊。