結節性硬化症複合體 (Tuberous Sclerosis Complex)
- 同義詞：tuberous sclerosis、Bourneville disease、Bourneville–Pringle disease、epiloia（epilepsy, low intelligence, angiofibroma）。
重點特徵
- 體染色體顯性，發生率約 1/10 000 新生兒。
- 主要皮膚表現：色素減退斑 (hypopigmented macules)、顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromas)、膠原瘤 (collagenomas)、甲纖維瘤 (ungual fibromas)。
- 特徵性口腔表現：牙齦纖維瘤 (gingival fibromas)、牙齒琺瑯質凹陷 (dental enamel pits)。
- 錯構瘤 (hamartomas) 可見於眼與多個內臟：腦、腎、心、肺。
- 癲癇、智能缺損、神經精神障礙常見。
- 高達 75% 病例為新生自發突變。
- 兩個致病基因：TSC1（產物 hamartin）與 TSC2（產物 tuberin）。
疾病定義
- 以癲癇、智能缺損與皮膚表現（色素減退斑、顏面血管纖維瘤）為特徵的體染色體顯性疾病。
- 如同 NF1，皮膚病灶常為最初的臨床表現，皮膚科醫師常需協助診斷。
歷史
- 1800 年代中期 Virchow 認識腦內 scleromas；von Recklinghausen 描述同時有腦 scleromas 與心臟 myomata 的病人。
- 1880–1900 年 Bourneville 首次系統描述含神經與皮膚表現。
- 1908 年 Vogt 提出癲癇、低智能、血管纖維瘤的經典三聯（Vogt triad）；數年後 Sherlock 創「epiloia」一詞。
- 1920 年 van der Hoeve 描述視網膜錯構瘤的重要性並稱之為「phakomas」（故有 phakomatosis 之名）；當時眼底檢查是生前唯一可從外部觀察 CNS 的途徑。
流行病學
- 發生率約 1/10 000 新生兒；整體盛行率估計介於 1/10 000 至 1/30 000。
致病機轉
- 錯構瘤性疾病，特徵為細胞增生、遷移、分化失序；體染色體顯性遺傳，但多數病人為新生自發突變。
- 1980 年代將部分家族的致病位點定位於 9q34，之後發現第二個位點 16p13。
- 1994 年 Povey 等分析 32 個家族：約一半連鎖至 9q34 (TSC1)，另一半連鎖至 16p13 (TSC2)。
- TSC2（1993 年確認）：41 個 exon，編碼 1807 個胺基酸、200 kDa 的 tuberin。與 neurofibromin 一樣含 GAP domain。
- Tuberin 促進 RAB5（參與內吞作用）與 RHEB（活化 mTOR 路徑的 RAS 相關蛋白）的 GTPase 活性；藉「關閉」RHEB 抑制 mTOR 訊息造成的細胞生長與增生。mTOR 為細胞對營養、能量與各種生長因子反應的核心調節者。
- TSC1（1997 年確認）：23 個 exon，編碼 130 kDa 的 hamartin。Hamartin 與 tuberin 或其他已知腫瘤抑制基因無序列同源性，但會與 tuberin 及細胞骨架成分交互作用，並與 tuberin 共同負向調控 mTOR 訊息。
- 大型系列中 TSC2 突變較 TSC1 常見，比例約 3:1；但家族性病例中兩者比例較接近。
- TSC2 突變者表現型通常較 TSC1 嚴重；TSC2 造成的家族性 TSC 表現型較 de novo 病例輕（可能反映重症者生育機率下降）。
- 部分輕度偶發病例為 TSC1 或 TSC2 突變的鑲嵌；若涵蓋生殖腺，子代可能得到泛發型疾病。
- 小鼠模型：Tsc1+/− 小鼠在失去野生型 allele 後發生腎與腎外腫瘤（如肝血管瘤）；Tsc2+/− 小鼠高頻率出現多發雙側腎囊腺瘤、肝血管瘤、肺腺瘤，偶見進展為腎癌、肝血管瘤致死性出血與血管內皮細胞瘤。這些小鼠亦有學習記憶異常，與海馬迴 mTOR 訊息過度活化相關；以 sirolimus 治療成鼠可改善認知功能。
臨床表現
眼皮膚表現
- 色素減退斑：非如白斑症的完全去色素，而是色素減退；Wood’s lamp 有助偵測（淺色皮膚兒童可能極不明顯）。
- 通常出生時或最初數月即有，膚色白者有時延至幼兒期才出現。
- 形態多樣，最常見為小型 (<2 cm) 多角形或「拇指印」狀斑。
- 灰葉斑 (ash leaf spot)：矛—卵形，一端圓、一端尖，大小 1–12 cm；雖較多角形斑少見，卻是 TSC 的特徵。
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90% 病人有超過一個色素減退斑，部分達 >100 個。
- 點滴狀 (guttate) 色素減退斑（「白雀斑」或「confetti」斑）：數十個 1–2 mm 病灶，尤其在四肢；見於 <5% 受影響嬰兒，但可能是 TSC 最具特異性的色素表現。
- 約 1%–4% 健康嬰幼兒有界線清楚的色素減退斑（無色素痣 nevus depigmentosus）。Debard 與 Richardet 檢查 9737 名 1–18 個月嬰兒，0.7% 有 1–2 個 >1 cm 白斑，但無任何未患病嬰兒有超過 3 個。故「≥3 個直徑 ≥5 mm 的色素減退斑」被選為 TSC 主要診斷標準。
- 底下皮膚受影響時，頭髮、眉毛或睫毛可成簇變淡或變白（poliosis）。
- 咖啡牛奶斑 (CALMs) 見於高達 30% 的 TSC 病人，通常在最初數月即明顯；但多數 TSC 病人的 CALM 數量少於診斷 NF1 所需的 6 個。
- 血管纖維瘤（舊稱 adenoma sebaceum）：出生時通常不存在；最早在頭 2 年內於顏面中央出現，到青春期約 80% 病人可見。
- TSC 相關顏面血管纖維瘤中高頻率偵測到體細胞二次打擊 CC>TT「UV signature」突變，提示紫外線參與其致病。
- 病灶可始於雙頰與前額的紅斑性斑，成熟為粉紅至紅或紅棕色小結節，可融合成斑塊；小結節常圓頂狀、表面平滑光亮。
- 除鑲嵌型 TSC 外，顏面血管纖維瘤呈雙側對稱分布。因一般族群有 1–2 顆血管纖維瘤（fibrous papules）相當常見，診斷標準需至少 3 顆。
- 纖維性頭部斑塊 (fibrous cephalic plaque)：血管纖維瘤的較大變異型，見於約 20% 病人的顏面或頭皮；好發前額，通常堅實、黃棕至粉褐色，可緩慢擴大；位於頭皮時通常無毛髮。
- 鮫皮斑 (shagreen patch)：特徵性軀幹病灶，屬膠原瘤；最常在腰薦部，多在 2 歲左右開始出現（偶更早），最終約半數病人可見。
- 臨床為膚色至色素增加的斑塊，可達直徑 10 cm，表面常不平；可多發。特徵是明顯但略凹陷的毛孔開口，形成豬皮樣外觀。
- 毛囊囊性膠原錯構瘤 (folliculocystic and collagen hamartoma, FCCH)：有粉刺與含角質囊腫，並有膠原沉積。
- 纖維性頭部斑塊、鮫皮斑、FCCH，加上節段型色素減退、先天性淋巴水腫、脂肪過多症，被認為反映產前早期二次打擊突變造成的疊加型（type 2）鑲嵌。
- 甲纖維瘤 (Koenen tumors)：兒童後期開始出現，成年仍可持續生成。甲周纖維瘤源自近端或側甲褶，最常見於腳趾甲；甲下纖維瘤起於甲板下、以及近端變窄的縱向紅色條紋（「red comets」）則偏好手指甲。病灶也可造成甲板變形（如縱溝）而看不到腫瘤。
- Molluscum pendulum：柔軟、帶莖的膚色小結節與結節，類似大型皮膚息肉 (acrochordons)，好發頸部、腋下、腹股溝等屈曲處。
- 口內纖維瘤：20%–70% 病人，成人盛行率高於兒童；最常在牙齦，也可在頰／唇黏膜偶及舌。
- 牙齒琺瑯質凹陷：幾乎所有 TSC 病人皆有；未患病者比例從 <10% 到（仔細檢查下）70%。但一研究顯示 >10 個凹陷者占 TSC 病人 70%、對照組僅 4%。
- 視網膜病灶：約半數病人有；視網膜錯構瘤約 40%。錯構瘤形態以扁平半透明型最多 (70%)，其次為多結節「桑果 (mulberry)」型 (55%) 與過渡型 (9%)。約 40% 病人另可見穿孔狀視網膜去色素區。多數眼部病灶不造成視力喪失。
神經學表現
- 嬰兒點頭痙攣 (infantile spasms)：約 70% TSC 嬰兒。發作持續數分鐘，特徵為四肢、軀幹、頭部大幅屈曲或伸展 <1–3 秒，成串出現、間隔數秒；典型約 3 個月大開始（其他 TSC 相關癲癇型態多在 1 歲後）。特徵性 EEG 變化稱 hypsarrhythmia。
- 不同程度的智能障礙在 TSC 兒童與成人高頻率出現。TSC 相關神經精神障礙 (TSC-associated neuropsychiatric disorders, TAND) 譜系尚含自閉症、注意力不足、攻擊行為與精神疾病。
- 腦室表面多發室管膜下結節 (subependymal nodules)：>80% 病人在 2 歲前可由 MRI（較敏感）或 CT 看到；會漸進鈣化，青春期時幾乎所有病人皆有。
- 室管膜下巨細胞星狀細胞瘤 (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA)：5%–15% 病人，多在兒童期發生；與室管膜下結節不同，SEGA 會隨時間變大，可致水腦與神經症狀，MRI/CT 上有對比增強。
- 皮質發育異常包括腦白質放射狀遷移線，以及高度特徵性的 tubers（膠質神經元錯構瘤），約 90% 病人可由 MRI 偵測。
心血管表現
- 心臟橫紋肌瘤 (cardiac rhabdomyomas)：>80% TSC 嬰兒，可於產前及出生後以心臟超音波或 MRI 偵測；多在頭 3 年內退縮，成年常完全消失。
- 心律不整（尤其 Wolff–Parkinson–White syndrome）似較常見。
腎臟表現
- 常規腎超音波常見多發雙側血管肌脂瘤 (angiomyolipomas)；多無症狀，尤其兒童期且直徑 <4 cm 時。
- 血管肌脂瘤傾向隨年齡變大、變多，可致致命性出血。
- 出現嚴重腎囊腫的 TSC 兒童常有連續基因症候群——單一大片段染色體缺失同時失去 TSC2 與多囊腎 (PKD) 基因。
- 偶有病人發生腎細胞癌。
其他表現
- 肺淋巴管肌脂瘤症 (pulmonary lymphangioleiomyomatosis)：至少 30%–40% 女性病人，常無症狀；高解析 CT 上呈囊狀。男性罕見，推測雌激素參與刺激肺內平滑肌細胞生長。
- 淋巴管肌脂瘤症亦可因雙 allele 體細胞 TSC2 突變偶發，其中部分病人也長腎血管肌脂瘤。
- 另有報告：多發微結節性肺細胞增生、錯構瘤性胃腸道息肉、先天性節段性淋巴水腫、其他血管異常、節段性脂肪過多症、半身肥大。
病理
- 色素減退斑：表皮黑色素量減少但黑色素細胞數目正常；黑色素細胞樹突發育不良。電顯下見小而未成熟的黑色素體，其數量、黑色素化程度與轉移至角質細胞的量皆減少。
- 血管纖維瘤：纖維組織與血管不規則增生；錯構瘤過程擴張可壓迫附屬器。特徵為同心性毛囊周圍纖維化。纖維性頭部斑塊組織學相似。
- 鮫皮斑與甲纖維瘤：屬膠原瘤；真皮被厚膠原束取代，彈性纖維典型缺失，纖維母細胞可大且形態異型。
- TSC 各種纖維性病灶被認為屬同一組織病理譜系，毛囊周圍纖維化為特徵；偶見囊性成分（如 FCCH）。
診斷與鑑別診斷
- 診斷標準 1998 年修訂、2012 年更新；四項主要特徵屬皮膚，徹底的皮膚檢查常有助確立診斷。
- 多數受影響嬰兒會癲癇，但常在無症狀而有多發色素減退斑的嬰兒即懷疑 TSC。心臟超音波在嬰兒期有助診斷，且比腦 MRI 更易施行。
- 傳統基因檢測（定序加 deletion/duplication 分析）可在符合臨床標準者中約 85% 找到 TSC1／TSC2 致病變異；targeted NGS（含 deletion/duplication 分析）可提高至約 95%，能偵測 intron splice site 與鑲嵌變異（後者常表現較輕）。鑲嵌型 TSC 若侵犯範圍有限，可能需分析病灶皮膚（如血管纖維瘤）切片的 DNA。
- 多發顏面血管纖維瘤、膠原瘤、牙齦小結節與 confetti 樣色素減退斑亦可見於第一型多發性內分泌新生物 (MEN 1)。
- Birt–Hogg–Dubé syndrome 成人可有多發顏面血管纖維瘤與膠原瘤；多發膠原瘤亦可見於 Cowden syndrome（storiform 變異型，即 sclerotic fibromas）、Buschke–Ollendorf syndrome (dermatofibrosis lenticularis disseminata) 與家族性皮膚膠原瘤。
- 顏面血管纖維瘤的鑑別包括尋常性痤瘡（個別痘疹應在數週內消退）與毛髮上皮瘤（顏色通常較不紅，常需切片確診）。
- 無色素痣是先天性色素減退斑常見原因，部分嬰兒有多於一個。較大的無色素痣若呈節段分布（segmental pigmentation disorder）或沿 Blaschko 線，在受影響區域內可由多個色素減退斑組成。
- 特發性點滴狀色素減退症 (idiopathic guttate hypomelanosis, IGH) 可像 TSC 的 confetti 樣白斑，但 IGH 為後天，好發較年長成人的小腿前側與前臂伸側。
- 先天性平滑肌錯構瘤可在嬰兒期呈堅實、膚色至色素增加的斑塊而像鮫皮斑；但摩擦後會凸起（假 Darier 徵象）、因立毛肌增生而有毛囊性小結節、伴多毛而非明顯凹陷的毛孔。組織學為真皮內平滑肌束而非膠原。
治療與追蹤
- 幾乎每個器官都可受影響，且即使同家族內臨床表現差異極大；部分徵候與併發症出生即現，其他則晚得多才出現。
- 依 2012 年國際 TSC 共識會議建議與 2019 年英國指引進行評估與追蹤；檢查應聚焦於偵測潛在重要且可治療的表現與併發症，並提供遺傳諮詢。
- 臨床試驗中，全身性 mTOR 抑制劑 sirolimus 與 everolimus 可使 SEGA 縮小、控制頑固癲癇、縮小腎血管肌脂瘤，並改善淋巴管肌脂瘤症女性的肺功能。
- 考慮到顏面血管纖維瘤與 UV 誘發突變有關，防曬措施可能有益。
- 電燒、磨皮 (dermabrasion)、汽化式分段雷射或染料雷射的效果不一。
- 外用 sirolimus (rapamycin) 已用於治療血管纖維瘤、纖維性斑塊與色素減退斑，全身吸收有限。
- 市售 0.1% 溶液 (Rapamune® 1 mg/ml) 外用刺激性大於自行調配的 0.1%–1% 藥膏、乳霜、凝膠劑型。
- 每日外用治療通常在 3 個月內見到紅斑減少與血管纖維瘤變平，尤其在 ≤10 歲開始治療者。
- 隨機安慰劑對照試驗（成人與兒童）：sirolimus 0.2% gel 每日兩次 3 個月改善率 60% (18/30)；sirolimus 1% 每日一次 6 個月改善率 82% (45/55)；安慰劑分別為 0% (0/31) 與 25% (13/51)（p<0.001）。
- 停藥後典型會復發；每週三次維持療效有限，但外用 sirolimus 0.1% 併 calcitriol 0.0003% 可能較單用 sirolimus 反應更持久。
表 61-7：2012 年結節性硬化症複合體 (TSC) 修訂版診斷標準。
圖 61-14：結節性硬化症複合體的色素減退斑——矛卵形與卵圓形的色素減退（灰葉）斑。
圖 61-16：結節性硬化症複合體的顏面血管纖維瘤與纖維性斑塊。