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白斑 (Vitiligo)

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tags皮膚科, vitiligo, depigmentation, autoimmune, narrowband_uvb, ruxolitinib, calcineurin_inhibitor, koebner_phenomenon, segmental_vitiligo
aliases白斑症, Vitiligo, 白癜風

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白斑 (Vitiligo)

定義

  • 後天性疾病，因表皮黑色素細胞喪失，造成局限性去色素斑 (macules) 與斑片 (patches)。
  • 病灶內白髮 (leukotrichia) 源於毛囊黑色素細胞喪失。

流行病學

  • 全球約影響一般人口 0.5%–1%。
  • 可於出生後不久至成年晚期任何時間出現，平均發病年齡約 30 歲。
  • 病人常歸因於特定生活事件（外傷、曬傷、情緒壓力、疾病、懷孕），但除 Koebner 現象外，未證實這些因素直接誘發白斑。

致病機轉

遺傳

  • 雙胞胎與家族研究支持遺傳因素的重要性：美英調查顯示 7% 的白斑病人一級親屬有白斑。
  • 同卵雙胞胎一致率僅 23%，支持環境因素也有角色。
  • 全基因體連鎖分析已找出多個易感基因座與候選基因，多與黑色素生成、免疫調節或細胞凋亡相關，並與其他色素、自體免疫或自體發炎疾病相關。

致病路徑

  • 在遺傳易感背景下，黑色素細胞的內在異常使其更易受氧化壓力損傷。
  • 氧化壓力也損害 WNT 訊息傳遞；WNT 正常促進黑色素細胞前驅分化，因而促進治療時的再色素化。
  • 免疫活化級聯：
    1. 黑色素細胞釋出 DAMPs（damage-associated molecular patterns），如 HSP-70、HMGB1。
    2. 刺激皮膚內的漿細胞樹狀細胞 (plasmacytoid dendritic cells) 與先天型淋巴細胞分泌 IFN-α 與 IFN-γ。
    3. 活化的表皮細胞產生 CXCL9 與 CXCL10。
    4. 招募表現 CXCR3 的 CD4+ helper 與 CD8+ cytotoxic T 細胞。
    5. 這些 T 細胞產生 IFN-γ 與 TNF，破壞黑色素細胞。
  • 白斑在原受影響皮膚復發，凸顯駐留記憶 T 細胞 (resident memory T cells) 的角色；表現 CD69、CD103、CD49a，後者定義具細胞毒性的亞群。

臨床特徵

病灶特性

  • 最常見表現：完全無黑色素（乳白或粉白色）的斑或斑片，周圍為正常皮膚。
  • 成熟病灶邊界清楚，形狀可為圓、橢圓、不規則或線狀；邊界通常外凸 (convex)，彷彿去色素過程「侵入」周圍正常色素皮膚。
  • 初發或活躍擴散時，界線較不清楚，可為 hypomelanotic 而非 amelanotic。
  • 偶有色素增加的邊界；若白斑發生在發炎後真皮色素區，可呈藍色。
  • 病灶隨時間離心性擴大，速度可快可慢；直徑從數毫米至數公分，同一區域內大小不一。
  • 淺膚色者病灶可能不明顯，需伍德燈檢查或未受影響皮膚曬黑後才看得出；深膚色者對比可極為顯著。
  • 通常無症狀，偶有搔癢（尤其活躍病灶）。

分布

  • 可發生於身體任何部位，但常局限於原本相對色素較深的部位：臉部、手背、乳頭、腋下、臍部、薦骨、腹股溝與肛門生殖器區。
  • 臉部典型在眼周與口周（即孔口周圍 periorificial）；四肢偏好肘、膝、手指、手腕屈側、踝背與小腿前側。
  • 也常見於反覆外傷、壓迫或摩擦處（體褶、衣物接觸處）。
  • 淺膚色者的手掌足底與口腔黏膜侵犯常需伍德燈才能看見。
  • 肢面型 (acrofacial) 白斑中，一或多指的指甲周圍侵犯可伴唇部去色素；但兩者也可單獨出現。
  • 體毛白髮發生率 10% 至 >60%（白斑常不影響毛囊黑色素細胞）；白髮的出現與疾病活性無關。
  • 同型 Koebner 現象 (isomorphic Koebner phenomenon)：外傷處（手術切除、熱燒傷）出現白斑；在進展型白斑較常見。似有最低損傷閾值，故「衣物摩擦等輕微外傷可誘發白斑」的假說受質疑。

臨床分類

  • 2012 年 Vitiligo Global Issues Consensus Conference 建議：「vitiligo」作為所有非節段型白斑的統稱；segmental vitiligo 指臨床明確的節段分布；mixed vitiligo 指節段型與非節段型並存。
  • 另一分類系統分為局部型 (localized) 與全身型 (generalized)：
    • 局部型
      • 節段型 (Segmental)：侵犯一或多個體節，多呈粗略四邊形、不跨中線；此型典型起病快速，常伴白髮。
      • 局灶型 (Focal)：未定／未分類型，去色素斑局限於一區但非明確節段分布；追蹤 1–2 年後常可更確定分類。
      • 黏膜型 (Mucosal)：僅侵犯黏膜。
    • 全身型
      • 普通型 (Vulgaris)：廣泛分布的散在斑片。
      • 肢面型 (Acrofacial)：遠端肢體與臉部。
      • 全身型 (Universal)：完全或（更常見）近乎完全去色素。
  • 整體 >90% 的白斑病人屬 vulgaris 或 acrofacial 亞型。
  • 節段型在兒童比成人常見，佔兒童白斑約 15%–30%。

臨床變異型

  • 毛囊型白斑 (Follicular vitiligo)：僅白髮而周圍表皮無去色素。頭皮、眉毛、睫毛的白斑通常表現為一或多處白／灰髮斑塊（poliosis），但也可散在白髮，甚至全頭皮毛髮完全去色素。
  • Vitiligo ponctué：多發、細小、分離的無色素斑（confetti-like，紙屑狀），有時疊加在色素增加斑上。
  • 發炎性白斑 (inflammatory vitiligo)：白斑邊緣有紅斑，即「vitiligo with raised inflammatory borders」；也有 figurate papulosquamous 變異型的報告。
  • 三色白斑 (Trichrome vitiligo)：正常與去色素皮膚間有一色素減少帶，此中間帶色調相當均勻而非漸層；此帶黑色素細胞數目也介於中間，提示比典型白斑離心進展更慢。亦有 quadrichrome 與 pentachrome 白斑的描述。
  • 色素過少型白斑 (Hypochromic vitiligo)：見於 phototype V 與 VI；持續性色素減少斑呈皮脂分布 (seborrheic distribution)，臉部融合、散在頸部、軀幹與頭皮。無先前發炎史，少數另有無色素斑。組織學見黑色素細胞密度下降。

病程

  • 起病通常隱伏。許多病人在夏天曬黑使對比增加時才注意到日曬部位的去色素斑。
  • 臨床紅斑或搔癢很少先於白斑出現。
  • 病程無法預測：可經新病灶出現、既存病灶離心擴大，或兩者同時發生而更廣泛。
  • 活躍進展的臨床特徵：邊界不清的 hypomelanotic 病灶、confetti-like 病灶。
  • 全身型白斑自然病程通常為緩慢擴散，但可長期穩定或快速演變；罕見數週甚至數天內全身侵犯。
  • 節段型白斑通常在 1–2 年內達最大範圍，並局限於初始節段區域。
  • 暈痣 (halo nevi) 與白髮的存在，增加由節段型演變為混合型白斑的可能性。
  • 某程度的日曬誘發或自發性再色素化不算少見，但完全且穩定的再色素化罕見。
  • 已驗證的量化評估量表：VASI (vitiligo area scoring index)、VETF (Vitiligo European Task Force) score、VES (vitiligo extent score)；另有分類範圍的 PGA (physician global assessment) 與活性評分 VSAS (vitiligo signs of activity score)。

眼部侵犯

  • 葡萄膜 (uveal tract：虹膜、睫狀體、脈絡膜) 與視網膜色素上皮含色素細胞。
  • 葡萄膜炎 (uveitis) 是與白斑相關最重要的眼部異常。
  • Vogt–Koyanagi–Harada (VKH) 症候群：(1) 葡萄膜炎；(2) 無菌性腦膜炎；(3) 耳部侵犯（如聽覺異常 dysacusia）；(4) 白斑（特別臉部或薦骨區）並伴 poliosis。無色素皮膚（典型出現在皮膚外症狀之後）組織學顯示以 CD4+ 淋巴球為主的浸潤，提示細胞媒介免疫的重要角色。
  • 部分白斑病人眼底可見非發炎性去色素病灶，推測代表局灶性黑色素細胞喪失。
  • 近期系統性回顧指出白斑與高頻感覺神經性聽力喪失有關聯，可能反映耳蝸黑色素細胞在調節聽覺功能的角色；但耳部異常的明確證據仍待證實。
  • Alezzandrini 症候群：罕見，單側頭皮髮、眉毛、睫毛變白，同側臉部皮膚去色素與視力改變；患眼視力下降、虹膜萎縮。機轉不明，但認為與 VKH 症候群密切相關。

相關疾病

  • 多數白斑病人其他方面健康，但全身型白斑合併其他自體免疫疾病風險增加，尤其有白斑與自體免疫家族史者。
  • 許多白斑易感基因與其他自體免疫或異位性疾病共享，通常為相同的高風險 allele。
  • 高達 20% 的白斑病人至少有一項自體免疫共病，最常見為自體免疫甲狀腺疾病——影響約 15% 的成人白斑病人與約 5%–15% 的兒童。
  • 其他相關自體免疫疾病：圓禿 (alopecia areata，約佔白斑病人 2%–4%)、惡性貧血 (pernicious anemia)、第 1 型糖尿病、肌無力症 (myasthenia gravis)，以及數種結締組織疾病——紅斑性狼瘡（discoid 與 systemic）、Sjögren 症候群、類風濕性關節炎。
  • 流行病學研究也將白斑與乾癬、異位性疾病、發炎性腸道疾病、代謝症候群連結。
  • 白斑也可發生於慢性移植物抗宿主病 (chronic graft-versus-host disease)。
  • 精神社會狀況：憂鬱、焦慮、適應障礙。
  • APECED 症候群（autoimmune polyendocrinopathy–candidiasis–ectodermal dystrophy，自體隱性）病人常出現白斑。致病基因 AIRE 編碼一轉錄因子，促進胸腺中組織特異性自體抗原的表現以建立周邊耐受性；APECED 中自體反應性 T 細胞未被刪除而導致自體免疫。小鼠模式中 AIRE 缺乏導致 TYRP1 專一性 T 細胞，增強對黑色素瘤的免疫反應。

兒童白斑

  • 雖以 vitiligo vulgaris 最常見，節段型頻率（約 15%–30%）明顯高於成人（<5%–10%）。
  • 相關內分泌病變的發生率低於成人白斑族群。
  • 有白斑家族史者發病年齡較早。

病理

  • 白斑病灶中黑色素細胞典型缺失或數量極少。
  • 可用黑色素細胞專一免疫組化染色評估表皮黑色素細胞密度：Melan-A (MART-1)、MITF、HMB45；或以 DOPA 培養檢體（偵測 tyrosinase 活性）。
  • 超微結構研究多用於研究目的；極少色素減少疾病有專一的超微結構表現。

鑑別診斷

  • 完全去色素／無黑色素時：化學或藥物誘發（如 imatinib）白斑、發炎後去色素、黑色素瘤與硬皮症相關白斑、梅毒 (treponematosis) 與蟠尾線蟲症 (onchocerciasis) 晚期；先天性病灶則考慮斑駁病 (piebaldism)。
  • 年輕人軀幹單一圓形去色素病灶，可能是第 III 期暈痣 (halo nevus)。
  • 早期或部分色素喪失病灶：需與發炎後色素減少、特發性滴狀色素減少症、變色性汗斑 (tinea versicolor) 及其他皮膚感染（如麻瘋 leprosy）區分。
  • 無色素性痣 (nevus depigmentosus)：除色素為減少而非缺失外，可由其穩定性與早期發病區分（但淺膚色者病灶可能到兒童中期才明顯）。
  • 使用強效外用類固醇也可造成色素減少。

治療

總則

  • 主要目標：穩定去色素過程、再色素化、維持再色素化。
  • 免疫調節療法用於限制疾病進展；再色素化需要表皮黑色素細胞由鄰近有色素毛囊、周圍未受影響表皮，和／或病灶內毛囊間黑色素細胞前驅重新填充。
  • 治療方案取決於範圍、位置、疾病活性、病人年齡、膚質與治療動機。
  • 一般需至少 6 個月才能判定某療法是否有效。
  • 反應最佳部位：臉、頸、四肢中段、軀幹；最頑固：遠端肢體與唇部。
  • 再色素化最初呈毛囊周圍 (perifollicular) 型態（除無毛或毛髮已去色素部位），和／或自病灶周邊開始。
  • 治療性再色素化後，病灶再次去色素的比率約 40%。

外用皮質類固醇 (Topical corticosteroids)

  • 適用於成人與兒童的局部白斑；新病灶與臉頸部反應率最高。
  • 統合分析：體表面積 (BSA) ≤20% 的病人，使用 class 1（超強效）或 class 2–3（高效）外用類固醇，約半數達 >75% 再色素化；皮膚萎縮分別見於 14% 與 2%。
  • 減少副作用策略：class 1 類固醇以 6–8 週為一週期使用，或每週兩次，與外用 tacrolimus、外用 ruxolitinib 或較弱效類固醇交替。
  • 若 4–6 個月無可見改善應停藥。
  • 病灶內注射類固醇較少使用——注射疼痛且皮膚萎縮風險較高（≥30%）。

外用鈣調磷酸酶抑制劑 (TCIs)

  • 臉頸部病灶：外用 tacrolimus 或 pimecrolimus 療效與外用類固醇相當。
  • 小型 RCT：65% 成人使用 tacrolimus 0.1% ointment 每日兩次共 24 週，臉部白斑達 ≥75% 再色素化（賦形劑對照組 0%）。
  • 非臉部部位，TCIs 效果不如強效外用類固醇。
  • 系統性回顧 (n = 1499)：TCI 單一療法中位 3 個月，整體約 20% 病人達 ≥75% 再色素化；兒童約 30%；臉／頸病灶 35%，但軀幹／四肢僅 2%。
  • TCI 併用 NB-UVB 或準分子雷射 (excimer laser) 有協同效果，再色素化率可達 ≥50%。
  • TCIs 亦可與外用類固醇輪替使用，或作為再色素化後的維持治療。RCT：每週兩次 tacrolimus 0.1% ointment 塗抹原白斑處，使再次去色素率降至 10%（安慰劑 40%）。

外用 Janus kinase (JAK) 抑制劑

  • Ruxolitinib 1.5% cream（JAK1/2 抑制劑）近期獲 FDA 核准，用於 ≥12 歲、BSA ≤10% 的非節段型白斑。
  • 兩項第三期 RCT（共 n = 674）：ruxolitinib 1.5% cream 每日兩次共 24 週，約 30% 達臉部 VASI 改善 ≥75%（賦形劑 7%–11%）。
  • 最常見不良事件為塗抹處長痘 (acne)；JAK 抑制劑類別的黑框警語提及嚴重感染、死亡、癌症、心血管事件與血栓的潛在風險增加。

光（化學）療法

  • 窄波 UVB (NB-UVB) 為成人與 ≥6 歲兒童全身型白斑的第一線療法，特別是侵犯 ≥15% BSA 或反應良好的美觀敏感部位。NB-UVB 單一療法優於寬波 UVB。
  • Vitiligo Working Group 建議：所有膚質皆以 200 mJ/cm 起始，每次治療遞增 10%–20% 直到出現輕微無症狀的病灶紅斑，臉部最高 1500 mJ/cm、身體最高 3000 mJ/cm。
  • 頻率：每週 2–3 次，非連續日。若 50 次輕微致紅斑曝曬後仍無再色素化證據，應停止治療。
  • 短期副作用：疼痛性紅斑、搔癢、皮膚乾燥；長期副作用（如皮膚致癌性）迄今未見報告。
  • NB-UVB 優於 PUVA 之處：治療時間短、無腸胃副作用、光毒性反應減少、去色素與正常皮膚間對比較不加劇、不需治療後光防護；且可用於兒童、孕婦或哺乳婦、肝腎功能異常者。可靠病人可使用家用 NB-UVB 機。
  • PUVA：psoralens（通常 8-methoxypsoralen）加 UVA。可口服 (oral PUVA) 或外用 (topical PUVA)，再曝曬人工 UVA 或自然日光 (PUVASOL)。
    • 口服 PUVA 已不再建議用於白斑，因 NB-UVB 療效更好、給藥更方便且無全身副作用。
    • Topical PUVA 或 PUVASOL 對局限病灶有用，但有光毒性起水泡或 koebnerization 風險。
    • 應使用低濃度 psoralen（≤0.1%），需稀釋市售製劑；UVA 起始劑量 0.25 J/cm，之後以 10%–20% 遞增直到治療處出現輕微紅斑。
  • 準分子雷射與燈 (excimer laser / lamp)：UVB 峰值波長 308 nm（近似 NB-UVB 的 311 nm）。療效與 NB-UVB 相當或更佳，通常療程較短且避免正常皮膚變黑。主要適用於節段型白斑與其他侵犯 <10% BSA 者。
    • 每週治療 2–3 次，通常總計 25 至 50 次；再色素化率一般取決於總次數而非頻率。
    • 併用 TCIs、外用類固醇、外用 JAK 抑制劑或短期口服類固醇 mini-pulse 可增強再色素化。

口服類固醇 mini-pulse 療法

  • 為快速進展型白斑的治療選項，但缺乏 RCT 評估療效與安全性。
  • 典型方案：口服 dexamethasone 2.5–5 mg，每週連續兩天，持續 3 至 6 個月。
  • 據報告可阻止約 90% 病人的疾病擴展，但通常不誘發顯著再色素化。
  • 常見副作用：失眠、躁動、體重增加、痘痘、毛髮增生。
  • 停藥後常復發，故建議同時或後續以其他藥物（如 NB-UVB）維持治療。

其他全身性免疫調節劑

  • 少數個案報告與小型研究描述 methotrexate 與口服 JAK 抑制劑（tofacitinib、ruxolitinib、baricitinib）可改善白斑。
  • 近期第二期 RCT（活躍非節段型白斑成人，n = 364）：口服 JAK3/TEC 抑制劑 ritlecitinib 每日 50 mg（± 前 4 週每日 100 或 200 mg 負荷劑量）共 24 週，約 20% 達臉部 VASI 改善 ≥75%（安慰劑約 2%）。
  • 這些全身性免疫調節劑的療效與安全性仍需更多研究。針對 interleukin-15 訊息傳遞的治療策略也在研究中。

抗氧化劑

  • 理論基礎：先天抗氧化機制不足參與白斑致病。
  • 已使用者：口服 α-lipoic acid、Polypodium leucotomos、Ginkgo biloba，以及各種維生素（如 C、E），常與光療併用。
  • 單獨使用皆無強力療效證據，但近期統合分析認為與光療併用可能有益。
  • 小型 RCT：口服 Polypodium leucotomos 萃取物加 NB-UVB，頭頸部再色素化較單用 NB-UVB 增加。
  • 近期小型 RCT：口服 gliadin-protected superoxide dismutase 加 NB-UVB，VES 改善（20% vs 9%）但無統計顯著性，提示此抗氧化劑可能有益。

Afamelanotide

  • α-MSH 類似物，結合 MC1R 刺激黑色素生成與黑色素細胞增生。
  • RCT：全身型白斑病人在 NB-UVB 外加上 afamelanotide（每月皮下植入劑），再色素化速度與範圍優於單用 NB-UVB，尤以 phototype IV–VI 明顯。
  • 但 afamelanotide 使非病灶皮膚過度變黑，可增加與病灶的對比，降低淺膚色病人的美觀接受度。適應症與限制仍需更多研究。

手術治療

  • 藥物治療失敗者可考慮自體移植技術。
  • 選擇條件：疾病穩定 ≥6–12 個月、無 Koebner 現象、無疤痕或蟹足腫傾向、年齡 >12 歲。
  • 迷你移植測試 (minigraft test)：2–3 個月後受區色素保留／擴散且供區無 koebnerization，可協助篩選病人。
  • 迷你移植 (Minigrafting)：最簡單。自未受影響皮膚取 1–2 mm 打洞移植片植入無色素區，彼此相隔 5–8 mm。不良結果包括鵝卵石效應 (cobblestone effect)、移植片斑駁外觀、凹陷 (sinking pits)。
  • Micropunch grafting：使用電動 0.8 mm 打洞器，可減少上述併發症。供區可能疤痕與色素異常，故選美觀不敏感部位。
  • 吸引性水泡表皮移植 (suction blister epidermal grafting)：優點為供區無疤且可重複使用；但可能移植失敗或 koebnerization。
  • 培養自體黑色素細胞移植：昂貴且需專業實驗室；移植物為純黑色素細胞或黑色素細胞混合表皮細胞。
  • 為避免體外培養（需 mitogens 促進細胞生長），有人提倡移植含黑色素細胞的未培養表皮細胞懸浮液。
  • 也有成功以單根毛髮移植治療白斑白髮的報告。
  • 上述多數技術需臨床專業。

組合治療

  • 組合治療的再色素化率可高於傳統單一療法。
  • 例如：手術後接續光療；外用或全身藥物（TCIs、類固醇、JAK 抑制劑、抗氧化劑）與 NB-UVB 或準分子雷射併用。
  • 近期統合分析未顯示足夠證據支持準分子雷射／燈與外用維生素 D 衍生物併用。

維持治療

  • 再色素化後復發率約 40%。
  • 一項 RCT 證據顯示，每週兩次 tacrolimus 0.1% ointment 可顯著減少治療成功成人的再次去色素。
  • 其他可能有益的維持藥物與方案仍需研究。

微色素植入 (Micropigmentation)

  • 使用非致敏性氧化鐵色素進行永久性真皮微色素植入，以掩飾頑固白斑區。
  • 此紋刺法特別適用於唇部、乳頭與遠端手指——這些部位以現有治療再色素化率差。
  • 顏色可能與周圍正常皮膚不完全相符，且會隨時間淡化；但效果立即，可帶來顯著美觀改善。

去色素治療 (Depigmentation)

  • 適用於廣泛、治療抗性白斑且暴露部位僅剩少量正常色素皮膚者。
  • 須謹慎選擇病人：成人、理解外觀將顯著改變、且明白去色素後需終生嚴格光防護（防曬乳、衣物、傘）。
  • 最常用藥物：20% monobenzyl ether of hydroquinone (MBEH)，每日一至兩次塗抹受影響區域，持續 9–12 個月或更久。
  • MBEH 是強效刺激物與致敏原，大範圍塗抹前可先做開放式塗抹測試。
  • 通常需 1–3 個月才開始出現反應，且遠端部位也可能失去色素。
  • MBEH 造成的去色素被視為永久性，但曬傷或強烈日曬後可見再色素化（尤其有色素毛髮區的毛囊周圍型）。
  • 20% monomethyl ether of hydroquinone (MMEH) cream 可作為 MBEH 的替代品。
  • 副作用：接觸性皮膚炎、外源性褐黃症 (exogenous ochronosis)、leukomelanoderma en confetti。
  • Q-switched ruby laser 去色素據報比漂白劑更快；也曾與外用 4-methoxyphenol 併用誘發去色素。另有 Q-switched alexandrite laser 去色素的描述。

心理支持

  • 白斑對許多患者的生活品質影響嚴重，醫師必須認知並處理病人的心理需求。
  • 雖無「神奇」療法，但總有對病人有益的作為——首先病人需了解自己得的是什麼病。
  • 解釋疾病本質、可用療法的潛力與限制，比「無藥可治、白斑『只是』美容問題」的宿命態度更有建設性。
  • 即使只是協助病人遮蓋病灶使其不明顯，也可以是治療計畫的一部分。
  • 支持團體，以及必要時的心理諮商，是重要的輔助治療。


圖 66-1：白斑致病機轉的提議模型——遺傳風險與環境傷害誘發黑色素細胞壓力，經 DAMPs／HSP70 活化免疫細胞，最終由 IFN-γ–STAT1–CXCL9/10 軸招募 CXCR3+ CD8+ T 細胞殺死黑色素細胞。


圖 66-4：白斑無色素病灶的分布型態。


圖 66-9：毛囊周圍再色素化——肘部白斑 (A) 與背部節段型白斑 (B) 分別對 PUVA 與窄波 UVB 治療產生反應，可見明顯毛囊周圍型態並自周邊向內再色素化。