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毛髮生物學 (Biology of Hair)

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tags皮膚科, hair_biology, hair_follicle_morphogenesis, hair_cycle, hair_keratins, desmosomes, hair_follicle_stem_cells, immune_privilege, basic_science
aliases毛髮生物學, Biology of Hair, 毛囊生物學

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毛髮生物學 (Biology of Hair)

毛囊形態發生

WNT 訊息傳遞

  • WNT 訊息在毛囊 (HF) 發育中扮演關鍵角色。
  • 小鼠：過度表現 WNT 抑制劑 DKK1 使 WNT 訊息缺乏 → 阻止毛囊形成；表皮過度表現 β-catenin（WNT 下游）→ 促進轉為 placode 命運。
  • WNT10A（編碼 WNT 訊息活化者）功能喪失突變 → 人類數種表皮發育不良：odonto-onychodermal dysplasia、Schöpf–Schulz–Passarge 症候群。
    • 皮膚表現譜：毛髮稀少 (hypotrichosis)、甲失養、掌足底角質症併汗腺纖維腺瘤化 (eccrine syringofibroadenomatosis)、汗腺囊腫 (apocrine hidrocystomas)。
    • WNT10A 多型性與毛髮形狀、牙齒形態、角膜厚度相關。
  • APCDD1 正常會結合 WNT 與 LRPs（β-catenin 上游）以抑制 WNT/β-catenin 訊息；APCDD1 突變使該途徑失調 → 單純型毛髮稀少 (hypotrichosis simplex)，特徵為毛幹微小化。

小鼠正常毛囊發育的訊息級聯

  • 最初真皮訊號後，placode 內發生 WNT 與 β-catenin 活化 → 誘導 Edar（ectodysplasin A receptor）轉錄，媒介 NF-κB 訊息。
  • 原始毛囊 placode 內 EDAR 表現也抑制來自周圍表皮的抑制訊號，藉此精修 placode 內的 WNT/β-catenin 表現。
  • 表皮內 WNT（活化）與 DKK（抑制）的競爭梯度調節毛囊間距，建立規律的毛囊間隔。
  • Placode 命運決定後，間質與上皮持續互惠訊息傳遞：
    • Placode 分泌 FGF-20 促進真皮凝聚體形成
    • 第二個真皮訊號誘導表皮增生，並由一柱上皮細胞侵入真皮形成毛芽 hair germ（stage 2）→ hair peg（stage 3–4）→ bulbous peg（stage 5–8）
    • WNT 與 EDAR 訊息控制 SHH 表現，驅動毛芽向下生長；凝聚體內真皮細胞的初級纖毛 (primary cilia) 協調 SHH 訊息
    • 缺乏 SHH 或纖毛異常的小鼠：真皮凝聚體會形成，但上皮增生與向下生長停滯
    • 半桥粒體 integrins 有物理性角色——β1 或 β4 integrin 缺陷的小鼠，毛芽無法重塑基底膜並下降至真皮

由向下轉為向上分化

  • 發育中間質凝聚體逐漸被表皮細胞包覆封閉，演變為真皮乳突 (dermal papilla)。
  • 上皮生長最初向下，但因真皮乳突的 WNT 與 BMP 訊息，轉為向上分化程序——產生毛幹與內根鞘的同心層。
  • 人類毛囊：妊娠 12 週已表現上皮 keratins 1、10、14、16（keratin 16 在毛球等增生區），接著表現 keratin 20。
  • 上皮細胞命運取決於基質細胞相對於真皮乳突的位置。
  • 基質內此訊息的早期效應子是 DLX3 轉錄因子，直接調控毛幹與內根鞘的毛髮 keratin 基因表現。
    • DLX3 顯性移碼突變 → tricho-dento-osseous 症候群：失養性毛髮、琺瑯質發育不全、顱骨與顎骨增厚。

神經與血管網

  • 神經纖維先到達皮膚，位於預定毛囊位置，與緻密血管網平行走行。
  • 發育中毛囊約在 stage 5 開始被神經支配，神經纖維環繞 isthmus 與 bulge 區域。
  • 毛囊上皮釋出的神經滋養因子 (neurotrophins) 調控此神經支配；反之神經可能影響毛囊的幹細胞棲位。
  • 上皮釋出促血管新生訊息蛋白（如 VEGF），影響毛囊周圍血管網發育。

毛囊型態學 (Hair follicle patterning)

小鼠背部皮膚的三波發育

  1. 胚胎第 14.5 天：大而直的原始 guard 或 tylotrich 毛，佔總毛髮 1%–3%，有兩個皮脂腺
  2. 胚胎第 16.5 天：次級 awl 毛（直、約佔毛皮 30%）與 auchene 毛（一個彎、約 0.1%）
  3. 胚胎第 18.5 天：三級 zigzag 毛，有數個彎，佔毛皮約 70%
  • 故小鼠毛皮含四種不同毛髮類型，另有觸鬚 (vibrissae) 與尾毛等特化毛髮。
  • EDAR 對原始毛囊 placode 發育必需，但次級毛囊誘導不需要——後者利用涉及真皮乳突內 Noggin 與 SOX18 表現的訊息途徑。

人類對應疾病

  • 少汗性表皮發育不良 (HED)：頭皮毛髮、汗腺與牙齒形態發生異常，源於 EDAR/NF-κB 訊息途徑成分基因突變——EDAR、其配體 ectodysplasin A、下游效應子 EDARADD。
  • EDAR 內一個非同義單核苷酸多型性 (SNP) 與亞洲族群毛髮較粗相關。
  • 瑞典因 EDAR 突變之自體顯性 HED 病人被發現毛幹有深度變形。
  • 人類 SOX18 突變造成淋巴水腫與血管擴張以及毛髮稀少。

毛髮極性與髮旋

  • 小鼠背部毛髮有沿身體軸的前－後極性，形成光滑毛皮。
  • 毛囊內 SHH 與 NCAM 呈不對稱分布，由毛芽發育期間保守的平面細胞極性 (planar cell polarity, PCP) 途徑建立。
  • PCP 蛋白 VANGL2 與 CELSR1 回應方向線索，是皮膚內毛囊正確極化所必需。
  • Vangl2 或 Fzd6（frizzled family receptor 6）突變影響毛囊早期整體排列 → 毛芽先垂直生長；隨時間毛囊以競爭型態重新定向，在小鼠背部產生特徵性髮旋。
  • Fzd6−/− 小鼠若另有 Astn2 (Astrotactin2) 突變（該基因在神經元遷移有角色）→ 背部毛皮180 度重定向為後－前極性。
  • 髮旋常見於哺乳類：人類枕部頭皮、馬與牛的兩眼之間、狗的上胸。
  • 異常或位移的髮旋可見於多種遺傳疾病。

人類毛髮的一生

  • 生理狀態下，人類毛囊形態發生只發生一次。
  • 胎毛 (lanugo)、細毛 (vellus)、終毛 (terminal hair) 有相同的基本結構。
  • 第一「層」毛皮由細長、色素程度不一的胎毛組成，在第三孕期以前向後 (anterior-to-posterior) 的波脫落。
  • 第二層細而較短、無色素的胎毛隨後生長於除頭皮外的所有區域，並在出生後 3–4 個月脫落；有色素的頭皮毛（長度與直徑不一）也在出生後以前向後的波脫落。
  • 此後毛髮以非同步的「鑲嵌 (mosaic)」型態生長，而非波狀。
  • 青春期前兒童：頭皮、睫毛、眉毛為終毛；臉、軀幹與四肢為細毛。
  • 青春期：部分部位的細毛在雄性素影響下變為終毛。
  • 矛盾的是：頭皮終毛暴露於同樣的雄性素，在雄性禿 (androgenetic alopecia) 中卻退化為微小化的類細毛。

先天性全身多毛症

  • Ambras 症候群（先天性全身多毛症）：毛髮型態發生受破壞，終毛生長在正常應為細毛毛囊的部位。
    • 人類與小鼠此多毛表型的基礎為位置效應 (position effect)，下調 TRPS1（trichorhinophalangeal syndrome I）表現。
  • 一墨西哥家族的 X 染色體連鎖先天性全身多毛症，與降低 FGF13 表現的位置效應相關。

區域差異

  • 多數哺乳類毛髮型態依身體部位而異。
  • 皮膚與毛髮發育的外胚層是非神經性且相對均質的，但間質有不同來源，可能解釋此區域化：
    • 背側真皮源自體節的 dermomyotome
    • 腹側真皮源自 somatopleure
    • 顱面真皮源自神經嵴
  • 各部位的真皮前驅由不同訊息途徑指定。
  • 小鼠皮膚厚度以及毛色與類型有區域差異；出生後皮膚身分在胚胎第 12.5 天取得，TBX15 轉錄因子出現在背側皮膚以劃定背－腹側邊界。

人類雄性素反應的部位差異

  • 前額頭皮毛囊正常為雄性素依賴；枕部頭皮毛囊對荷爾蒙不敏感，故較不易發生雄性禿。
  • 枕部頭皮毛囊移植至前額頭皮時，典型保留供區的色素特性、雄性素敏感度與生長速率。
  • 但其他情況下移植毛髮會採取受區特性，例如頭皮毛移至眉毛區域。
  • 移植後究竟哪些特性更受受區或供區影響，仍待確立。

出生後毛囊發育

  • 雖毛囊形成一般在出生前，但成人哺乳類皮膚保留毛囊形態發生的能力。
  • 成年小鼠與兔皮膚：受傷後發生 WNT 依賴的全新 (de novo) 毛囊形成，由浸潤的 γδ-T 細胞與傷口纖維母細胞分泌的 FGF-9 媒介。
  • WNT 依賴的 FGFs 表現可能也參與人類毛囊再生。
  • 已證明將完整人類真皮乳突植入橫切的小鼠觸鬚毛囊，可跨物種形成末端毛球並生長毛纖維。
  • 人類：移植環繞真皮乳突的真皮鞘 (dermal sheath) 同種異體組織，可在受體誘發新毛囊形成，免疫豁免提供免於排斥的保護。
  • 人類與大鼠的培養牙齒間質乳突細胞也能在截斷的毛囊誘發毛纖維形成——凸顯不同附屬器間誘導訊號的保守性。
  • 囓齒類真皮乳突細胞的誘導潛能遠強於人類者：
    • 囓齒類毛囊乳突細胞可重新程式化已分化的無毛表皮產生全新毛囊，也能誘發羊膜甚至成年角膜上皮轉分化為含毛囊的表皮。
    • 人類真皮乳突細胞在標準單層培養中快速失去誘導特性，妨礙其用於毛髮再生。
    • 但三維球體 (spheroid) 培養的真皮乳突細胞可保留在無毛皮膚誘發毛髮生長的能力——提示細胞交互作用對維持真皮乳突身分至關重要。

成熟毛囊：週期與解剖

  • 成熟毛囊一旦在胚胎期與出生後早期產生，便開始循環並終生持續。
  • 毛髮週期分期：生長期 (anagen)、退化期 (catagen)、休止期 (telogen)。
  • 小鼠毛囊沿前後軸同步波狀循環；人類毛囊呈鑲嵌型態。
  • 毛囊循環是自主現象，即使毛囊單位自皮膚分離並培養也持續進行。
  • 參與形態發生的訊息途徑（WNT、FGFs）也調控成熟毛髮週期。
  • bulge 以下的毛囊部分在生長與退化中發生明顯形態變化；上段毛囊（皮脂腺、isthmus、infundibulum、毛道）為永久性。

毛皮更換的兩個過程

  1. Exogen——導致毛髮脫落 (teloptosis) 的訊號與結構變化
  2. 啟動新毛纖維生長
  • 「Kenogen」：指已失去 club fiber 但尚未轉入 anagen 的 telogen 毛囊，代表毛髮週期中代謝活性最低的「真正」休止期。

生長期 (Anagen)

  • 主動製造毛纖維的時期，持續時間依物種與身體部位而異。
  • 分為六個亞期 (anagen I–VI)。
  • 小鼠持續 1–3 週；人類頭皮可達數年——解釋人類頭皮毛髮較長。
  • Anagen I 起始（小鼠皮膚觀察）：真皮乳突體積增大，主要來自周圍真皮鞘細胞的流入。
    • 毛囊基部的真皮鞘細胞也在下段毛囊移除後參與真皮乳突再生。
    • 細胞流入伴隨細胞外基質 (ECM) 增加，使真皮乳突體積加倍。
    • 真皮乳突的寬度與該毛囊產生的毛幹厚度直接成正比。
    • 毛球內軸對稱程度決定最終毛髮結構的彎曲度。
  • 真皮乳突提供訊號給周圍基質細胞，基質細胞相對於真皮乳突的位置決定其命運（如中央細胞成為髓質 medulla）。
  • 基質細胞開始分化後形成各毛囊系的前驅細胞；向上遷移時進行特化分化程序，表現特定 keratin 組，形成毛囊的七個同心上皮系——由髓質到伴隨層 (companion layer)。
  • 外根鞘 (outer root sheath, ORS) 是毛囊表皮部分的最外層，不是由基質細胞向上生長而來，而是直接來自 bulge。
  • 生長中的毛囊到 anagen VI 時嵌在皮下脂肪內。
  • 小鼠：真皮脂肪細胞前驅分泌 PDGF-A，作用於真皮乳突以支持 anagen。

拔毛與 anagen 啟動

  • 囓齒類與兔：拔除 telogen 毛髮可加速下一個 anagen 的到來。
  • 拔毛外傷使毛囊釋出 CCL2 → 招募巨噬細胞 → 分泌 TNF → 促進局部毛囊進入 anagen。
  • Osteopontin（黑色素細胞痣所產生）也促進進入 anagen 並刺激毛髮生長。
  • 其他微環境線索與毛囊間的**「群體感應 (quorum-sensing)」**可能也參與毛髮週期協調。

退化期 (Catagen)

  • Anagen 結束時毛囊進入退化期，分八個亞期 (catagen I–VIII)。
  • 人類約持續 2 週，與部位及毛囊類型無關。
  • 起始：真皮乳突體積減少近 50%，因 ECM 流失與細胞遷移至周圍真皮鞘——真皮鞘作為儲庫，在下一個 anagen 補充真皮乳突。
  • 毛球黑色素細胞也下調黑色素生成。
  • 之後毛球基質細胞分裂活性停止，毛幹基部殘餘的毛髮前驅細胞分化形成「club fiber」。

Club fiber 與 trichilemmal sac

  • Club fiber 向毛囊上方遷移，其基部形成稱為 trichilemmal sac 的芽囊。
  • Club fiber 無色素，僅由皮質 (cortical) 與角質層 (cuticle) 細胞形成。
  • 其基部環繞的電子緻密、無核的 trichilemmal keratin 層有特徵性的「刷狀 (brush)」結構，向外突出並伸入周圍 ORS 細胞之間。
  • Trichilemmal keratin 與周圍組織間大量 desmosomes，被認為將 club fiber 物理性錨定於 trichilemmal sac 內，直到收到釋放訊號。

凋亡力與真皮乳突上移

  • Club fiber 上移時，原本仍在皮下脂肪的真皮乳突被一條由基底膜（玻璃膜 glassy membrane）包圍的上皮索 (epithelial strand) 與 club 分隔。
  • 上皮索的細胞凋亡產生「凋亡力 (apoptotic force)」，將真皮乳突拉至真皮內 club fiber 正下方，留下拖曳的真皮鞘稱為 fibrous streamer 或 stele。
  • 類巨噬細胞產生的 FGF-5 促進人類毛囊退化；FGF5 突變造成家族性睫毛過長症 (familial trichomegaly)——睫毛異常長。
  • 巨噬細胞也參與 catagen 期間細胞碎片的清除。

Hairless (HR) 與相關疾病

  • HR（hairless 基因）功能喪失突變 → 無毛症併丘疹病灶 (atrichia with papular lesions, APL)：罕見自體隱性疾病，生命早期完全毛髮喪失，之後出現丘疹病灶。
  • Hairless 是上皮索凋亡所需的轉錄因子——該凋亡將真皮乳突與次級毛芽拉至 club fiber 下方，處於能活化下一個 anagen 的位置。
  • 因此 APL 病人出生時有毛髮，但脫落後永不再生。
  • HR 上游開放讀框 (upstream open reading frame) 的活化突變 → 另一種稀髮：Marie Unna 毛髮稀少症。
  • Hairless 與維生素 D 受體 (VDR) 交互作用，VDR 在毛髮週期控制上有不依賴配體的功能。
  • VDR 突變造成的遺傳性維生素 D 抗性佝僂病病人有禿髮，且補充維生素 D 無法矯正。

休止期 (Telogen)

  • 真皮乳突到達毛囊永久部分基部時開始。
  • 持續時間：小鼠可短至 2 天；人類頭皮毛可長達 3 個月。
  • 毛芽在 catagen 至 telogen 轉換期間源自 bulge，位於 bulge 下方，將 bulge 與真皮乳突隔開。
  • 如同形態發生，活化新 anagen 需要上皮－間質對談。
  • Anagen 進展重演毛囊發育的中晚期，許多驅動形態發生的因子（WNT、SHH、noggin）也在 telogen 至 anagen 轉換扮演重要角色。
  • Telogen 期間 bulge 相對靜止（傳統稱「休止」期），因來自 keratin 6 陽性內 bulge 細胞的抑制訊號（FGF-18、BMP-6）。
  • Telogen 期間毛囊的表面休眠，可能是節能適應，讓幹細胞得以維持以準備下一個 anagen。
  • 與此理論一致：粒線體定位的 MPZL3（myelin protein zero-like 3）近期被牽連於小鼠毛囊循環。

巨環境與免疫調控

  • 毛囊周圍的免疫細胞與毛囊幹細胞棲位交互作用以控制毛髮循環。
  • 小鼠：TREM2+ 巨噬細胞產生 oncostatin M，維持毛囊幹細胞靜止並防止進入 anagen。
  • 皮下脂肪的 BMPs 使毛囊維持在「抗拒性 (refractory)」telogen；此抑制訊號停止後，毛囊得以進展至具毛芽的「勝任性 (competent)」telogen——毛芽在生化上與 bulge 不同，能回應 anagen 啟動訊號並進入新的 anagen。
  • 次級毛芽活化後，毛芽細胞向上移動貢獻毛髮基質與毛囊同心層；bulge 細胞向下移動產生 ORS。
  • Anagen 較長的毛囊，基質的增生能力不足以維持生長。**「幹細胞運輸理論 (stem cell trafficking theory)」**提出：前驅細胞由 bulge 沿 ORS 持續遷移，可防止 anagen 期間生髮基質耗竭。

脫落期 (Exogen)

  • 人類進入 catagen（因而形成 club hair）的刺激，典型發生在毛髮脫落前數個月。
  • Exogen 代表 club fiber 的脫落 (teloptosis) 以及先前毛囊內的訊號與結構變化。
  • Exogen 被認為是主動的蛋白水解事件，而非 club fiber 單純因新生長纖維的機械力而脫位的被動過程。
  • 在程序性自毛囊釋放前，已觀察到 club fiber 在其上皮筒 (silo) 內黏附力逐漸下降。

毛纖維的結構

  • 回應真皮乳突訊號，毛囊基部基質細胞在 anagen 增生分化，形成毛囊各層。
  • 三個中央系形成毛纖維：髓質 (medulla)、皮質 (cortex)、毛髮角質層 (hair cuticle)——實現 anagen 毛囊產毛的主要功能。
  • 環繞毛纖維的是構成內根鞘 (inner root sheath, IRS) 的三個同心層：IRS cuticle、Huxley’s layer、Henle’s layer。
  • IRS 在 anagen 進行複雜的分化程序：
    • Henle’s layer 在形成後不久即終末分化
    • IRS cuticle 在毛囊更上方分化，接著是 Huxley’s layer
    • 三層在終末分化時皆進行 desmosome 重塑
  • IRS 在毛纖維周圍形成機械支撐管，在 isthmus 層次被蛋白水解酵素降解，讓毛幹得以進入毛道並自皮膚表面冒出。
  • Anagen 期間 IRS 表現的 heparanase 作用於 heparin sulfate proteoglycans，藉影響生長因子的隔離與擴散來控制 IRS 分化。

伴隨層 (Companion layer)

  • 第七個同心層，與毛纖維及 IRS 同源於基質，僅單一細胞厚。
  • 被視為 anagen 期間 IRS 與周圍 ORS 之間的「滑動面 (slippage plane)」，使毛髮能定向生長。
  • 透過自 Huxley’s layer 穿越 Henle’s layer 延伸的「Flugelzellen」結構附著於 IRS，並經大量 desmosomes 連結至伴隨層。
  • 伴隨層內側有一「桶狀 (barrel)」的橫向中間絲，被認為為內根鞘提供支撐，保護其不受擴張 ORS 的壓縮力。

毛髮 Keratins

  • 54 個功能性 keratin 基因編碼 28 個 type I 與 26 個 type II keratins，形成各含一個的異二聚體對。
  • 11 個 type I 毛髮 keratins：KRT31–KRT40。
  • 6 個 type II 毛髮 keratins：KRT81–KRT86。
  • 其餘為上皮 keratins。
  • 與上皮 keratins 相比，毛髮 keratins 的頭部與尾部區含更多硫，使其能透過雙硫鍵形成緊密交聯。
  • 毛髮 keratins 主要見於皮質與毛髮角質層。

相關疾病

  • 自體顯性念珠狀髮 (monilethrix)：脆弱的「串珠狀」毛髮與毛囊角質增厚。由數個 type II 毛髮 keratin 的螺旋終止與起始基序 (helix termination and initiation motifs) 突變造成：KRT81、KRT86，較少見的 KRT83。這些 keratins 在毛髮皮質高度表現，對其發育至關重要。
  • KRT85 與 KRT74 突變 → 自體隱性純毛髮與指甲表皮發育不良 (pure hair and nail ectodermal dysplasia)。KRT85 主要表現於毛囊基質，解釋這些病人的完全禿髮。

具毛囊專一性的上皮 keratins

  • IRS（cuticle、Huxley’s、Henle’s layer）：type I KRT25、KRT27、KRT28 與 type II KRT71。
  • KRT74 僅限 Huxley’s layer；KRT72 與 KRT73 見於 IRS cuticle。
  • KRT71 與 KRT74 突變 → 自體顯性羊毛狀髮 (woolly hair)，可伴或（KRT74 者）不伴毛髮稀少。
  • KRT25 同型接合錯義變異 → 自體隱性羊毛狀髮。
  • 伴隨層僅含一個 type II keratin——上皮 KRT75，也表現於毛幹髓質與舌的菌狀乳突 (fungiform papillae)。
    • 部分病人的假性鬍鬚毛囊炎 (pseudofolliculitis barbae) 與鬆散生長期毛髮症候群 (loose anagen hair syndrome) 可能與 KRT75 缺陷有關。
    • KRT75 多型性也與琺瑯質硬度下降與蛀牙風險增加相關——凸顯牙齒與毛髮結構的關聯。
  • ORS 表現多種 keratins：KRT5/KRT14、KRT6a/KRT16、KRT6b/KRT17。
    • 因後兩對 keratin 突變造成的先天性厚甲症 (pachyonychia congenita) 病人，僅偶爾出現毛髮異常如扭曲髮 (pili torti)（主要見於 KRT17 缺陷）。

毛囊中的 Desmosomes

  • Desmosomes 是連結相鄰細胞的特化黏附結構，在上皮與心肌特別重要。
  • 每個 desmosome 連接至交互作用細胞的中間絲細胞骨架，賦予對機械壓力的韌性與抵抗力。
  • Desmogleins (Dsg1–4) 與 desmocollins (Dsc1–3) 是 desmosome 專一的 cadherins，在細胞間隙交互作用以連結 desmosome 的兩半；再經連接蛋白 plakoglobin、plakophilins (Pkp1–3)、desmoplakin 連結至中間絲。
  • Desmosome 成分基因突變可造成的疾病：
    1. 毛髮——羊毛狀、脆弱和／或稀疏
    2. 皮膚——掌足底角質症、脆弱／起水泡
    3. 心臟——心肌病變
  • 導致多系統疾病：Naxos 病、Carvajal 症候群、皮膚脆弱－表皮發育不良症候群。

Dsg4 的角色

  • 毛囊內可見全部四種 desmogleins，具分化專一的表現型態。
  • Dsg4 是唯一在毛幹皮質高度表現的 desmosomal cadherin，包括毛髮 keratins 豐富的角化區。
  • Dsg4 也存在於前皮質 (precortex)、下段毛髮角質層、上段 IRS 角質層、毛囊間表皮（顆粒層與角質層）。
  • 在分化中 trichocytes 調控 Dsg4 與毛髮 keratins 表現的轉錄因子：LEF1、HOXC13、FOXN1。
  • Dsg4 是毛囊表皮細胞黏附的關鍵媒介，協調由增生至分化的轉換。
  • DSG4 突變可造成自體隱性局限性毛髮稀少與念珠狀髮，致病機轉涉及突變蛋白堆積於內質網造成的壓力反應。

其他 desmosomal 缺陷

  • 小鼠 Dsg3 被破壞會造成毛髮脫落與禿髮，但人類 Dsg3 缺陷未發現類似毛髮表型。
  • DSC3 同型接合突變曾被報告造成毛髮稀少併反覆皮膚「水泡」。
  • CDSN（編碼 corneodesmosin，見於 IRS 與角質層修飾型 desmosomes 的糖蛋白）突變 → 自體顯性頭皮單純型毛髮稀少症。
    • CDSN 突變也造成自體隱性發炎性脫皮症候群 (inflammatory peeling skin syndrome)，反映 corneodesmosin 蛋白水解在脫屑中的角色。

毛囊幹細胞

  • 成體幹細胞能自我更新，並在恆定與傷口修復時再生組織。
  • 1990 年代研究顯示：慢循環、標記保留 (label-retaining) 細胞（幹細胞特徵）位於毛囊 bulge 區——此名源於囓齒類該處明顯的膨大。

小鼠與人類的差異

  • 小鼠 bulge 結構在出生後 3 週才明顯，但慢循環 bulge 細胞在小鼠毛囊形態發生早期即可由標記 SOX9 辨識。
  • 成年小鼠皮膚 anagen 期間，bulge 幹細胞表現特有標記：SOX9、S100A4、CD34。
  • 人類毛囊幹細胞棲位在形態上並不明顯，bulge 的分子結構在小鼠與人類不同。
  • 分析人類 anagen 毛囊已鑑定出具株形成潛能 (clonogenic potential) 的特有人類 bulge 細胞，表現 CD200，但與小鼠不同，不表現 CD34。

次級毛芽

  • 小鼠毛囊經過 telogen 時，在 bulge 下方、真皮乳突上方形成次級毛芽。
  • 前一個 anagen 期間遷出幹細胞棲位的 bulge 細胞子代，位於此毛芽中，能夠返回並重獲幹細胞特性。
  • 部分標記在次級毛芽與 bulge 皆表現，包括 keratin 15 與（低量）SOX9；其他僅在毛芽高度表現（如 P-cadherin、LEF1）。
  • 受傷後 bulge 與毛芽細胞皆可貢獻毛囊間表皮；但恆定狀態下不會發生。

維持皮脂腺與毛囊間表皮的細胞群（小鼠）

  • 中段 isthmus 的 LGR6 陽性群
  • 上段 isthmus 的 LRIG1 與 Blimp1 陽性群
  • Infundibulum 的 SCA1 陽性群，被認為貢獻皮膚恆定

間質幹細胞棲位

  • 真皮乳突與真皮鞘代表毛囊內的間質幹細胞棲位。
  • 恆定狀態下，真皮乳突細胞在形態發生期初始凝聚體形成後很少分裂，但其基因表現輪廓在整個發育與毛髮週期中是動態的。
  • 若自其棲位移出，真皮乳突細胞能分化為成骨、肌肉、脂肪與造血系。
  • 除轉分化能力外，真皮乳突細胞的主要功能與其誘導潛能相關：自成年毛囊分離培養的真皮細胞，能刺激一系列已定向的上皮（含前驅幹細胞）形成毛囊。
  • 培養的人類真皮乳突細胞能誘發全新毛髮生長的潛能，提供了新治療取徑的基礎。

毛囊與免疫系統

免疫豁免

  • 毛囊是免疫豁免部位 (immune privileged site)——外來組織移植可長期存活而不被免疫排斥的位置。
  • 其他免疫豁免部位：眼前房、睪丸、腦、胎盤。

經典證據

  • 1971 年「Billingham 實驗」：將黑色天竺鼠皮膚移植到免疫不相容的白色天竺鼠品系。
    • 移植皮膚變白（如預期般對外來表皮黑色素細胞產生免疫反應）；
    • 但移植片內長出有色素的毛髮——顯示外來毛囊黑色素細胞存活下來。
  • 在小鼠皮膚早期 anagen 塗抹接觸性過敏原 picryl chloride，其致敏反應比在 telogen 塗抹時減弱——提示毛囊免疫系統在 anagen 期間特別受抑制。

免疫豁免的範圍

  • 過去認為毛囊免疫豁免僅限於 anagen 期的基質區。
  • 但已累積證據顯示 bulge 區在整個毛髮週期都有免疫豁免。
  • 由於 bulge 是毛囊幹細胞棲位，此區持續的免疫豁免可能對毛囊存活至關重要。
  • 自體免疫攻擊導致 bulge 幹細胞喪失，造成疤痕性禿髮 (cicatricial alopecia)，毛髮再生的可能性很低。

針對毛髮的免疫反應的兩種可能機制

  1. 免疫系統對毛囊的原發性攻擊
  2. 毛囊免疫豁免崩解，導致免疫系統的次發性攻擊
  • 由於毛髮基質的免疫豁免主要限於 anagen 期，有人推測：在 anagen 期活躍的黑色素細胞所來的自體抗原，可能是啟動圓禿 (alopecia areata) 中針對毛囊免疫反應的原因。事實上，此類病人已發現抗黑色素細胞相關抗原的抗體。

圓禿中免疫豁免的崩解

  • 毛囊免疫豁免崩解與毛囊 MHC class I 分子表現上調相關，使自體抗原得以呈現給免疫系統。
  • 圓禿受影響的毛囊 MICA（MHC class I polypeptide-related sequence A）表現增加。
  • CD8+ T 細胞與 NK 細胞堆積在受影響毛囊周圍，並表現增加的活化性受體 NKG2D，但抑制性受體（KIR3DL1、異二聚體 CD94/NKG2A）表現下降。
  • ULBP3（NKG2D 配體）在受影響毛囊的真皮鞘與乳突上調。
  • 這些觀察指出圓禿病人的毛囊失去免疫豁免並在最外層表現危險訊號。

免疫抑制分子的下調

  • 圓禿致病也涉及免疫抑制分子的下調：TGF-β1、α-MSH、IDO-1，以及抑制 IFN-γ 功能的 IK cytokine。
  • IFN-γ 扮演樞紐角色：誘導 MHC class II 抗原表現（正常在毛髮基質與真皮鞘不存在），因而擴大免疫反應並促成毛囊破壞。

GWAS 與治療標的

  • 圓禿的 GWAS 牽連免疫調節基因，特別是調節性 T 細胞功能相關者：CTLA-4、IL-2、IL-21、IL-2 受體 A (CD25)、ULBPs、Eos（一種 Ikaros 轉錄因子），以及毛囊表現的基因（如 syntaxin 17、peroxiredoxin 5）。
  • 這些研究提供了潛在治療標的的洞見。例如：以 Janus kinase (JAK) 途徑抑制劑治療（該途徑參與圓禿相關眾多細胞激素的訊息傳遞）可造成顯著的毛髮再生。


圖 68-4：毛囊循環。A 毛囊發育與循環模型；B 毛髮的調控。（囓齒類 exogen 與 anagen 耦合，但人類 exogen 的時機較不明確，一般認為 club fiber 通常在 telogen 至 anagen 轉換時脫落。）


圖 68-5：Anagen VI 期的人類終毛毛囊。A 沿 anagen 毛囊長軸各層的概觀；B anagen 毛囊縱向結構的橫切面。


圖 68-6：毛囊中 keratins 的表現（毛髮 keratins 以紅字標示）。


表 68-4：促成毛囊免疫豁免的機制。