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指甲生物學 (Biology of Nails)

概要

• 如同其種系發生上的祖先（爪、蹄），指甲保護遠端指骨，並貢獻多種運動與感覺功能。
• 兩個關鍵議題：指甲如何生長，以及由指甲器的哪個部分產生。
• 指甲的組成與外觀、周圍組織特性也很重要，可能代表內科疾病或環境暴露的徵象。
• 目前對指甲發育與生長分子層面調控的知識相對貧乏，因取得產甲組織、培養生長中指甲和／或甲基質表皮細胞困難。
• 有助工具：小鼠模式（小鼠爪與人類指甲有相當同源性）、人類指甲器顯微解剖成分的器官培養、指甲等效體外系統。

指甲單位解剖

甲板 (Nail plate)

• 堅硬、半透明、略凸的薄片，由緊密堆疊的角質細胞（稱 onychocytes）組成。
• 含「硬 (hard)」毛髮型 keratins，嵌於富含硫、高 cysteine 與高 glycine/tyrosine 蛋白的基質中。

指甲器的真皮

• 為纖維膠原網絡，夾在甲板與其下方骨骼之間，缺乏相關的皮下軟組織或毛髮皮脂單位。
• 結果：此區細菌感染擴散至骨骼的風險相對高，可造成遠端指骨骨髓炎 (osteomyelitis)。

甲褶 (Nail folds)

• 甲板三邊被甲褶圍繞：一個近端、兩個側邊。
• 近端甲褶 (proximal nail fold)：覆蓋甲近端部分的雙層皮膚，保護此區免於外傷、溶劑與感染原（否則會改變指甲形狀與結構）。
  • 背層與手指皮膚相連；腹層與甲基質相連。
• 甲上皮 (cuticle / eponychium)：一薄條角化上皮，附著於近端甲褶邊緣的指甲上，作為防止侵入的封閉。
  • 甲上皮受損 → 易發生甲褶發炎；
  • 反之甲褶發炎 → 破壞上皮正常成熟與甲上皮形成。
  • 甲褶發炎也可擾亂下方基質、改變甲板產生，最常表現為橫向脊 (transverse ridging)。
• 近端甲褶可能幫助塑形新生的指甲，形成相對薄的結構，自基質起源點斜向生長。
• 側甲褶 (lateral nail folds)：從兩側壓迫甲板，貢獻其橫向彎曲度，並引導甲生長的縱軸。
  • 甲床側緣形成沿遠端指骨曲線的深溝 (sulci)，再折回形成側甲褶。
  • 這些溝幫助指甲附著於軟組織，並如近端甲褶與甲上皮般在甲邊緣提供封閉。

甲基質與甲床

• 甲褶所界定的結構：近端為甲基質 (nail matrix)，遠端與內側為甲床 (nail bed)。
• 半月形的 lunula（拇指最明顯）標示基質與甲床的交界。
• Lunula 的明顯度由第二指向第五指遞減，部分因近端甲褶遮蔽。
• 腳趾的 lunulae 被較厚的甲板（特別大腳趾）與相對明顯的近端甲褶遮住，後者可能有保護功能。
• 甲板與產生它的基質相連續；甲床是其下方支撐結構，自 lunula 遠端邊緣延伸至 onychodermal band（一薄的粉紅色橫向條帶，位於白色 onychocorneal band 近端）。
• 甲床有縱向皺褶狀 (rugose) 網脊型態，增加與甲腹側面（有對應脊）的附著表面積。
  • 這強化兩表面間的黏附，使指甲游離緣可作為槓桿工具而不會使指甲翹起或造成疼痛。
• 組織學：甲床與基質正常皆缺乏顆粒層 (granular layer)。
  • 這些部位出現顆粒層是病理徵象，例如與甲下角質增厚相關的甲床行為改變。

指甲與遠端指骨的關係

• 指甲緊鄰下方遠端指骨；BMPs 被認為在兩結構的形態發生中都有角色。
• 遠端指骨和／或指間關節受發炎疾病（如乾癬）影響時，常發生甲基質（因而甲板）侵犯。
• 遠端指骨部分先天缺失典型伴隨小的或改變的指甲（如食指先天性甲發育異常 congenital onychodysplasia of the index fingers），進一步說明兩結構的關係。
• 新生兒期人類部分截肢後可發生指尖再生，似需殘餘甲單位存在，並涉及 BMP-4 與 MSX1 轉錄抑制子的表現。
  • MSX1 與 MSX2 過度表現與再生能力增加相關。
• 指甲與骨骼似有互惠交互作用：骨骼間質為甲再生提供支架，甲床促進下方骨骼再生。
• 成年後因外傷或硬皮症骨溶解造成的指尖部分截肢，再生極少（若有）發生，典型接續發生次發性甲變化。

指甲幹細胞與指端再生（小鼠研究）

• 成年小鼠：近端基質內表現 LGR6 的指甲幹細胞能進行 WNT 依賴的指甲芽體 (nail blastema) 形成，使指尖得以再生。
• 神經相關的許旺細胞前驅去分化並分泌 oncostatin M 與 PDGF-A 等生長因子，促進芽體擴張，且為小鼠指端再生所必需。
• 細胞骨架蛋白 flightless I (Flii) 也增強小鼠截肢後的指端再生。
  • 正常再生僅限於遠端三分之一截肢；但 Flii 過度表現的小鼠可保留近端甲基質並再生近端截肢。
  • 在甲單位以外，Flii 與抑制表皮幹細胞及傷口再上皮化相關——提示阻止上皮化可能允許結締組織持續增生，因而促成更大範圍指端再生所需的表皮下修復。

血液供應

• 手指血供來自兩條背外側與兩條腹外側動脈，這些動脈缺乏內彈性層，形態迂曲以承受彎曲與其他動作。
• 這些血管網間有大量互通，尤其遠端經近端甲褶與指髓 (digital pulp) 的血管叢。
• 提供手指多重來源與方向的血供，確保在外傷或持續握力減少腹側血管供應時仍有血流。
• 指髓血管叢位於遠端指骨腹側突起與遠端指間關節緣之間的凹陷內。

冷環境與 glomus bodies

• 寒冷環境使小動脈收縮，此時 glomus bodies 內的動靜脈接合（Sucquet–Hoyer canals）維持遠端手指足夠血供。
• Glomus bodies 是包膜的橢圓結構，含遇冷擴張的修飾平滑肌細胞。
• 這些結構在甲下組織最明顯——甲下也是 glomus tumor（glomus 細胞良性增生）最常見的部位。

甲褶微血管與臨床意義

• 近端甲褶的真皮微血管正常形成規律的「髮夾 (hairpin) 環」型態——輸出支較細，輸入支較迂曲且較粗。
• 甲床血管排列類似，但髮夾轉彎較不明顯。
• 甲褶微血管的皮膚鏡檢查 (capillaroscopy) 可協助評估病人肢端微血管狀態。
• 自體免疫結締組織疾病 (AI-CTD) 或栓塞疾病病人的近端甲褶與甲床微血管型態和／或通暢度常改變：
  • 紅斑性狼瘡：典型呈擴張、迂曲、密度正常的微血管
  • 全身性硬化症與皮肌炎：出血與微血管密度下降，特徵為無血管區與擴張微血管環交替出現
• 裂片狀出血 (splinter hemorrhages)：栓塞造成的肢端梗塞（如心內膜炎）使血液漏入甲床。
  • 也可次發於外傷、AI-CTD 與乾癬；乾癬與乳突真皮血管數目增加、甲完整性破壞、甲板與甲床間剪力有關。

神經供應

• 手指神經供應循血管供應型態：兩條背側與兩條腹側分支，遠端感覺區域有部分重疊。
• 指尖在感覺知覺上有重要角色，故傳遞下列的神經末梢皆豐富：
  • 疼痛（type I 纖維）
  • 觸覺（Meissner 與 Pacinian 體）
  • 溫度
• 這些神經末梢的功能可能因相對輕微的外傷造成的壓力，以及包覆手指或腳趾的筋膜套內水腫而受損。

指甲胚胎學

• 甲原基 (nail primordium) 在妊娠 8 週顯現，為指遠端背側表面的橫向脊。
• 接下來 4 週，此脊移至更近端位置，最終內褶至新生的近端甲褶下方。
• 妊娠 16 週確立甲單位的輪廓；第 5 個月甲板完全覆蓋甲床。

遺傳性指甲疾病提供的線索

• 自體隱性先天性無甲症 (anonychia congenita)：由編碼 R-spondin 4 (RSPO4) 的基因功能喪失突變造成，該蛋白作用於 WNT 訊息途徑。
  • 小鼠研究顯示胚胎期 Rspo4 在指間質表現，被認為影響上方上皮的甲單位誘導。
• 人類 WNT10A 突變改變 β-catenin 訊息 → 甲失養，以及毛髮稀少、牙齒缺少 (hypodontia)、掌足底角質症。
  • 相對地，Wnt10 基因剔除小鼠未見爪形成的改變。
• 甲－髕骨症候群 (Nail–patella syndrome)：自體顯性。
  • 指甲變化：三角形 lunulae、指甲缺失或發育不全，以拇指甲與其他橈側指最明顯；但個別指甲通常在尺側受影響更嚴重。
  • 皮膚外表現：髕骨發育不全、髂骨角 (iliac horns)、腎病變、青光眼。
  • 病因：編碼 LIM homeobox transcription factor 1β (LMX1B) 的基因突變，該因子影響肢體背腹側型態。
• Clouston 症候群：一種表皮發育不良，由編碼 connexin 30 的 GJB6 突變造成。
  • 指甲增厚併甲分離 (onycholysis)，伴毛髮稀少與掌足底角質症。
• 這些遺傳性指甲疾病說明細胞與組織間溝通在指甲及其他附屬器與器官形態發生中的重要性；這些傳訊系統用同一套密碼在不同組織啟動各種事件。
• 其他遺傳疾病則透過改變指甲的結構成分（如 keratins 或基底膜成分）影響指甲。

甲基質 (Nail Matrix)

基質解剖

• 「甲基質」是功能性與解剖性名詞。
• 經典基質的解剖界線在拔甲並拉開近端甲褶的手術中可見：甲所依附的兩個組織區——近端較淡的甲基質與遠端較粉紅的甲床，兩者的弧形交界透過甲板呈現為 lunula（半月）。
• 基質最側邊部分可能「埋」在側甲褶的溝內；因手術難以觸及，設計移除基質側邊部分的手術有時會遺留一小塊基質，產生分離的指甲刺 (spicule)。
• 近端：基質延伸至近端甲褶的彎折點，該處近端甲褶折回並保護甲的近端邊緣。
• 與表皮細胞相比，甲基質的表皮細胞較大且增生速率較高。

基質功能

• Lewis 早期研究（甲單位縱切面銀染靜態組織學）劃出三層，推測源自甲單位內不同上皮表面：
  1. 近端甲褶腹側面（上甲板）
  2. 上述經典基質（中甲板）
  3. 甲床（下甲板）
• 這導致「有背側、腹側、中間三個基質區」的誤解。
• 松鼠猴（指類似人類）的體內自體放射攝影研究提供證據：甲板大部分（若非全部）由經典基質產生。
  • 全身注射 tritiated thymidine 後在不同時間點截肢，顯示 thymidine 經基質到達甲板。
  • 對人類志願者甲單位注射放射標記 glycine 後做甲切片，也顯示經典基質是甲板的主要來源。
• 1990 年代初 Johnson 等人發現：大腳趾甲板自 lunula 遠端邊緣至甲床末端厚度增加約 20%，據此推論甲床貢獻了這比例的甲板。
  • 但拔甲取得的大腳趾甲板組織學評估雖確認厚度增加，卻顯示甲板垂直軸的細胞數目自近端至遠端甲床並未增加。
  • 結論：甲板增厚是因遠端至近端壓縮造成的緊實化 (compaction)，而非下方甲床的主動貢獻。
  • 穿鞋行走對大腳趾甲游離緣造成低度反覆外傷，可解釋此效應。
• 免疫組化（proliferating cell nuclear antigen 或 Ki-67）顯示：甲床增生活性極低，基質活性顯著——進一步支持基質是甲板來源。

臨床相關

• 解剖與功能的相關性解釋了影響基質 vs. 甲床的病變造成的不同指甲疾病型態。
• 也說明基質手術或切片後可能永久指甲變形，而甲床的類似介入則不會。
• 基質近端一半產生約 80% 的甲板，故此區的手術或切片比遠端基質者更可能造成甲失養。
• Onychocytes 在成熟與分化期間沿斜軸向上與遠端遷移，因此：
  • 基質近端部分產生甲板的背側部分
  • 基質遠端部分合成甲板的腹側部分
• 近端基質異常造成的臨床表現：點狀凹陷 (pitting)、縱向脊／裂 (longitudinal ridging/splitting)。
• 遠端基質破壞可造成真性白甲 (true leukonychia)。
• 有趣的是，甲點狀凹陷可與圓禿 (alopecia areata) 併發，提示共同的致病機轉。

指甲幹細胞

• 在甲基質基底層辨識到標記保留細胞，提示此處是指甲幹細胞的主要來源；但其他實驗取徑提出替代性的指甲幹細胞棲位。
• 標記研究中，近端甲基質的基底細胞比遠端基質或甲床者持續更久。
• 使用毛囊幹細胞標記（如 KRT15）的系譜追蹤，在近端甲褶辨識出一群環狀 (ring-like) 靜止細胞，內含推定的幹細胞。
• 如同毛囊，甲單位很可能有超過一個幹細胞棲位，各有不同的細胞動力學與功能。

甲單位黑色素細胞

• 黑色素細胞見於甲基質，但不在正常甲床。
• 一般而言，甲床內與甲褶及基質分離的色素病灶不是黑色素細胞來源；可能的例外包括轉移性黑色素瘤，以及與基質或甲褶相連續的部分無黑色素黑色素瘤。
• 甲基質黑色素細胞在遠端基質最豐富，且存在於基底上層與基底層——可能反映調控黑色素細胞與表皮細胞交互作用的黏附分子（如 α2、α、β integrins）的獨特表現型態。

縱向甲黑色素症 (Longitudinal melanonychia)

• 甲板黑色素的主要分布型態為色素帶，稱縱向甲黑色素症，其數目、強度與寬度依病因而異。
• 深膚色者常見多條縱向甲黑色素症條紋，源於活躍的甲基質黑色素細胞，有時是基質外傷或發炎的結果。
• 相對地，淺膚色者的甲基質黑色素細胞正常為靜止；此類病人的縱向甲黑色素症，特別是成人身上單一條帶且無全身或局部致因者，通常需甲基質切片以排除黑色素瘤。
• 不適當的切片檢體（太小、不具代表性）可導致診斷延遲與較差預後。

指甲免疫系統

• 甲單位，特別是近端基質，是相對免疫豁免的部位：MHC class I 與 II 抗原表現減少，抗原呈現細胞數目減少。
• 如同毛囊，甲單位的幹細胞棲位被認為具免疫豁免，以確保其在持續環境暴露下得以保全。
• 免疫豁免雖可防止對環境抗原的過度反應，但也可能增加對人類乳突病毒 (HPV) 感染及其潛在致癌效應的易感性，可造成甲周鱗狀細胞癌。
• 免疫豁免崩解被認為是甲單位扁平苔癬以及頭皮毛髮扁平苔癬 (lichen planopilaris) 的基礎。

指甲 Keratins

• 甲器表現多種 keratins，佔甲板乾重的 80%。
• 甲板與基質含「硬 (hard)」毛髮型 keratins，具大量含硫胺基酸，促進 keratin 分子間交聯。
  • 這減少與這些蛋白結合的水量，使其比「軟」上皮 keratins 更堅韌、更耐化學破壞。
• 近端甲褶近端腹側面的 keratin 15 可能是表皮細胞幹細胞群的標記。

相關遺傳皮膚病

• 先天性厚甲症 (pachyonychia congenita, PC)：自體顯性，由編碼 keratins 6a、6b、6c、16 或 17 的基因突變造成。
  • 這些 keratins 表現於甲床、毛囊、皮脂腺，以及掌足底、受傷（如潰瘍邊緣）與過度增生的表皮。
  • 特徵：甲板增厚（其中大部分代表緻密甲下角質增厚的緊實化）、疼痛性掌足底角質症、毛囊角質症，以及程度不一的口腔白色角化症與囊腫（如多發性脂肪囊腫 steatocystoma multiplex）。
• 純毛髮－指甲表皮發育不良 (pure hair–nail ectodermal dysplasia)：由 keratin 85 基因突變造成，特徵為指甲脆弱與禿髮。
  • 這些病人的 keratin 85 缺乏兩個 cysteine 殘基，可能經 keratins 內胺基酸交聯減少而損害指甲完整性。

甲床的 keratin 特性

• 甲床不表現 keratins 1 與 10——這兩者是表皮等終末分化複層上皮的特徵。
• 推測覆蓋甲床的甲板抑制甲床的進一步分化。
• 事實上，若拔除甲板，甲床在接下來 3 至 4 週會發展出角質層。

甲板的其他成分

• 除 keratins 外，甲板含高硫（cysteine 含量高）或高 glycine 與 tyrosine 的結構蛋白。
• 其他分子與元素：
  • 水：正常約 10%–15%（表皮為約 15%–25%）
  • 脂質：主要為 cholesterol
  • 礦物質：鐵、鋅、鈣
• 甲板相對多孔，對水的通透性約為表皮的 1000 倍——因此指甲可快速脫水與水化。
• 水含量低 → 脆甲；水含量 >30% → 指甲軟且不透明。
• 鈣雖存在於甲板，但不影響指甲硬度。
• 甲板常見（兒童尤然）的白色「斑點 (flecks)」與鈣無關，而是反映 onychocytes 緊實化的小擾動，通常與外傷有關。

指甲作為生物標記與暴露記錄

• 甲板可含各種代謝過程與外源物質（藥物、環境污染物）暴露的標記。
• 甲板生物標記：
  • 糖尿病病人的糖化 keratin
  • 囚性纖維化 (cystic fibrosis) 病人的高鈉濃度
  • 高血脂者的脂質量增加
• 環境污染造成全身暴露時，甲板可發現的外源物質：砷 (arsenic)、鉛 (lead) 與其他重金屬。
• 醫療或娛樂用藥也可能存在於甲板，依其結合特性與脂溶性而定。
• 腳趾甲的 nicotine 分析可用於追蹤吸入香菸煙霧的暴露。
• 各種毒品可在指甲屑中辨識：或位於近期直接接觸造成的甲板游離緣下沉積物中，或經前幾個月的全身暴露而併入甲板。
• 新生兒可利用指甲分析測量子宮內某些藥物的暴露。

指甲生長

測量方式

• 典型測量縱軸（如用 vernier caliper），自一定義參考點至游離緣；或監測在 lunula 頂點所做的橫向溝隨時間的移動。
• 也可測定固定期間內指甲屑的質量。

Beau’s lines

• 當全身事件或局部外傷短暫擾亂指甲生長，會出現一道反映基質近端邊緣輪廓的橫向溝，並隨受影響指甲向外生長——可用來估計誘發事件的時間。
• 此臨床徵象名為 Beau’s lines，以巴黎心臟科醫師 Justin Beau 命名，他在傷寒 (typhoid) 恢復期病人身上描述這些條帶。

影響指甲生長的因素

• 多種生理狀況、內科疾病與藥物暴露皆可影響指甲生長。
• 「生長減慢」的外觀有時可由甲板顯著增厚使生長軸偏移來解釋——即指甲不只向外沿縱軸生長，也向上沿垂直軸累積。
  • 例如：厚甲彎曲症 (onychogryphosis) 與黃甲症候群 (yellow nail syndrome)，兩者皆伴近端甲褶退縮（該甲褶正常可能有塑形與壓平新生指甲的角色）。
  • 這些情況下測量指甲體積而非長度，可看出指甲其實在生長，只是方向不同。

圖 68-7：指甲單位解剖。

圖 68-10：關於甲板起源的各種理論。

圖 68-11：指甲器中 keratins 與非 keratin 蛋白的分布。

表 68-6：可影響指甲生長的因素。