前惡性與惡性病灶 (Premalignant and Malignant Lesions)
鱗狀上皮內新生物（女陰、陰莖、肛門）
- 同義詞：Bowenoid papulosis、Bowen 病（原位鱗狀細胞癌）、erythroplasia of Queyrat。
重點特徵
- 女陰的高度鱗狀上皮內病灶 (HSIL)（舊稱 usual type 或 undifferentiated VIN, uVIN），以及大多數 PeIN（陰莖上皮內新生物）與 AIN（肛門上皮內新生物）皆與人類乳突病毒 (HPV) 相關。
- 硬化性苔癬與扁平苔癬是分化型 VIN (dVIN) 的易發因子。
- 儘管治療，復發率高。
命名
- ISSVD 將女陰鱗狀上皮內病灶 (SIL) 分為：(1) HSIL（舊稱 uVIN）；(2) dVIN（分化型 VIN）。
- 男性稱 PeIN，肛門疾病稱 AIN。
- 現建議肛門生殖器區病灶不再使用 Bowen 病、erythroplasia of Queyrat 與 Bowenoid papulosis 等名詞。
- 但皮膚科醫師仍辨識 Bowenoid papulosis 為獨特臨床變型：較年輕族群的界限分明丘疹，有自發消退傾向。
- 部分權威認為 erythroplasia of Queyrat 與 Bowen 病在男性仍是有用的名詞。
流行病學
- 任何年齡皆可，但年輕女性的發生率上升中。
- 早期證據顯示 HPV 疫苗接種族群的 HSIL 比率可能在下降。
致病機轉
- 致癌性 HPV（主要 type 16 與 18）牽連於大多數鱗狀上皮內新生物，特別是 HSIL、PeIN、AIN。
- 亦與吸菸與免疫抑制（含 HIV 感染）相關。
- 硬化性苔癬與扁平苔癬為 dVIN 的易發因子。
病理
- 核濃染、角質細胞成熟失序、粗糙的核染色質；基底層以上通常可見多個分裂相。
臨床
- 表現多樣：
- 紅斑性、界限鮮明的斑塊（類似生殖器外 Bowen 病的斑塊）可出現在女陰或男性陰莖的角化上皮。
- 或見疣狀白色斑塊、糜爛或色素增加的斑片。
- 未割包皮男性的陰莖頭與陰莖前皮可有亮亮的紅斑性斑塊（erythroplasia of Queyrat）。
- Bowenoid papulosis 型：生殖器上界限分明的紅褐色丘疹，可延伸至大腿內側。
- dVIN 通常表現為小潰瘍或角化性斑塊。
鑑別診斷
- 須與發炎性疾病（如硬化性苔癬）、尖狀濕疣 (condyloma acuminatum)、Zoon balanitis／vulvitis，以及皮膚惡性腫瘤（特別是早期侵犯性 SCC）區分。
治療
- 選項依部位、疾病範圍、病人年齡與上皮內新生物型別而定；所有治療方式復發皆為問題。
- 局限性疾病：以切片確立診斷後局部切除為首選，只要手術不至於過度損毀。
- 未割包皮的男性：割包皮可能降低進展為侵犯性的風險。
- 若治療不可行，選定病例可觀察；但若觀察到進展則須手術切除。
- 伴硬化性苔癬或扁平苔癬的 dVIN 進展為侵犯性疾病風險高，必須切除。
- 作者認為冷凍手術很少有適應症（復發率極高）；雷射治療復發率亦高。
- 外用 imiquimod 或 fluorouracil 在部分病例可能有幫助，特別是多灶性疾病，惟局部副作用可能限制其使用。部分（非全部）病人 imiquimod 可致疾病組織學消退與病毒清除。
- 廣泛性疾病曾行單純 vulvectomy，但僅在所有其他選項用盡後。
- 建議長期評估，應包含連續檢查以及子宮頸與肛門細胞學檢查，特別是 HIV 感染的情況。建議檢查性伴侶。
預防
- 已有預防高風險 HPV 亞型感染的疫苗；在首次接種時對這些病毒未曾感染的族群中效力達 97%。
- 應建議戒菸，因吸菸是已知的復發風險因子。
偽上皮瘤性角化與雲母狀陰莖頭炎 (pseudoepitheliomatous keratotic and micaceous balanitis)
- 罕見，發生於已割包皮的年長男性。
- 陰莖頭上出現厚的角化性斑塊。
- 可進展為疣狀癌或 SCC。
侵犯性鱗狀細胞癌 (invasive SCC)
重點特徵
- 肛門生殖器區最常見的惡性腫瘤。
- 病因與日光受損皮膚所生的 SCC 不同。
流行病學
- 最常見於年長者，但年輕成人亦可發生。女性生殖器 SCC 發生率上升中。
致病機轉
- HPV 感染與硬化性苔癬佔肛門生殖器區 SCC 的多數。
- HPV 相關腫瘤傾向發生於較年輕成人；硬化性苔癬相關腫瘤發生於停經後女性與較年長男性。
- 吸菸與免疫抑制亦為風險因子。
- 已割包皮的男性 SCC 極罕見；包皮的存在可造成陰垢滯留與低度發炎，可能易發生癌。
- 生殖器區 SCC 很少因累積紫外線暴露，但曾有接受多次 PUVA 治療男性的陰莖與陰囊 SCC 報告。
- 陰囊 SCC 的已知致癌物：焦油 (tar)、煙囪煤灰、石綿、石油產品。
臨床
- 男性：多數病灶為陰莖頭、冠狀溝或陰莖前皮的潰瘍或斑塊；潰瘍常有堆疊隆起的邊緣。未割包皮者可因伴隨的 phimosis 遮蔽腫瘤而延遲診斷。
- 女性：女陰任何區域皆可受累，但陰唇為最常見部位；臨床表現從不癒合的潰瘍或裂隙到結節與斑塊。
- 侵犯性肛門癌可源自肛門邊緣或下段肛管內。
鑑別診斷
- 須與其他腫瘤區分，如無色素性黑色素瘤或基底細胞癌。
- 肛門生殖器區任何可疑病灶都應切片。
治療
- 通常為手術，範圍依大小與侵犯深度。
- 微侵犯性腫瘤（侵犯 ≤1 mm 且最大直徑 2 cm）以廣泛局部切除移除。
- 較早期 SCC 病人有時施行前哨淋巴結切片。
- 較晚期疾病可建議腹股溝–股淋巴結切除 (inguinofemoral lymphadenectomy)。
- 若 SCC 發生於硬化性苔癬的背景中，應持續以外用皮質類固醇維持治療，因這似可降低 SCC 復發率。
肛門生殖器黑色素瘤 (anogenital melanoma)
重點特徵
- 罕見腫瘤，與紫外線暴露無關。
- 診斷延遲常見，導致侵犯深度較深。
- 黏膜 lentiginous 黑色素瘤是最常見的組織型別。
- 預後不佳。
流行病學
- 雖罕見，黑色素瘤是女性女陰第二常見的原發惡性腫瘤。
- 女性生殖道黑色素瘤佔女性所診斷黑色素瘤的 <3%，但佔所有黏膜黑色素瘤約 20%。
- 女陰黑色素瘤多於陰道黑色素瘤。
- 與皮膚黑色素瘤相比，女陰與陰莖黑色素瘤發生於較年長族群，典型在第七個十年，但任何年齡皆可。
- 皮膚黑色素瘤發生率上升，但女性泌尿生殖道黑色素瘤發生率穩定。
致病機轉
- 多因素疾病，但兩大主要風險因子中，日曬對肛門生殖器黑色素瘤無已知角色，黑色素細胞痣角色極小。
- 現有證據顯示女陰黑色素瘤行為與皮膚黑色素瘤相似，故應以類似方式分期與初步處置。
- 但比較基因體雜交顯示黏膜黑色素瘤 KIT 突變頻率較高、BRAF 突變較少（相對於皮膚黑色素瘤），這確實影響轉移性疾病標靶治療的選擇。
- 腫瘤分子檢測亦包含在女陰陰道黑色素瘤中偵測到的其他基因（NRAS、TP53）。
- 15% 的女陰黑色素瘤病人自述有皮膚黑色素瘤家族史。
臨床
- 女性：可表現出血、搔癢或結節。無色素性黑色素瘤佔女陰陰道黑色素瘤最多 10%。
- 腫瘤可發生於整個生殖道，包括子宮頸與陰道，以及女陰任何部位。
- 最常見部位為小陰唇，其次大陰唇／陰蒂。
- 男性：最常表現為結痂結節，多數發生於陰莖頭，但任何部位（含陰囊）皆可。
- 因常在較晚期診斷，整體預後明顯比常見皮膚黑色素瘤差。報告的 5 年存活率：
- 女陰陰道黑色素瘤 5% 至 25%
- 陰莖黑色素瘤 10%
- 肛門直腸黑色素瘤 5%–35%
- 診斷時侵犯較深可能因位置較不易注意，或泌尿生殖道豐富的血管與淋巴網路。這些因素促成早期擴散與轉移，但肛門生殖器黑色素瘤是否本質上更具侵犯性仍待確定。
病理
- 生殖器皮膚上黏膜 lentiginous 黑色素瘤為最常見的組織型別；結節型與表淺擴散型較少見。
- 黏膜 lentiginous 黑色素瘤與皮膚 lentigo maligna melanoma 有部分共同組織學特徵。
- 與皮膚黑色素瘤相同，預後由就診時腫瘤厚度決定。
鑑別診斷
- 斑狀病灶：主要鑑別為黏膜黑色素沉著 (mucosal melanosis)。
- 可摸到的色素性黑色素瘤須與外觀異型的皮脂性角化、黑色素細胞痣或 Bowenoid papulosis 區分。
- 疊加在硬化性苔癬上的黑色素細胞痣可有異型的臨床外觀與 persistent nevus 的組織病理特徵。
- 肛門直腸黑色素瘤初期可能被誤診為痔瘡或腺瘤性息肉。
治療
- 因腫瘤罕見，無隨機治療試驗。
- 女陰與陰莖黑色素瘤的分期與治療與皮膚黑色素瘤類似；手術切除為首選治療。
- 依近期共識指引，肛門生殖器黑色素瘤手術目標為以最不激烈的方式達到顯微鏡下清楚的（>1 mm）邊界。
- 淋巴結切除限於臨床上明顯的區域淋巴結轉移；若前哨淋巴結切片會指引輔助治療或臨床試驗納入則建議施行。
- 約三分之一病人就診時已有淋巴結疾病。
- 免疫治療（anti-CTLA-4 抗體、anti-PD-1/PD-L1 抗體）可能改善存活率；依特定突變存在，也可考慮標靶 KIT 或選擇性 BRAF 抑制劑。
- 廣泛局部疾病曾嘗試緩和性放射治療，可考慮與免疫治療併用。
基底細胞癌
- 可發生於肛門生殖器區，通常在切片或切除前臨床診斷為 SCC。
- 罕見情況下曾報告轉移。
生殖器淋巴瘤
- 肛門生殖器區是淋巴瘤罕見的侵犯部位。
- 已報告多種型別，包括瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤與其他非何杰金淋巴瘤。
- 常見表現為實心、無壓痛的結節。
- 蕈狀肉芽腫 (MF) 的斑塊與腫瘤也可見於此處，但僅局限於肛門生殖器區的 MF 應被嚴正質疑，並考慮其他診斷（如偽淋巴瘤性硬化性苔癬 pseudolymphomatous lichen sclerosus）。
乳外 Paget 病 (extramammary Paget disease, EMPD)
重點特徵
- 罕見的上皮內腺癌。
- 可為原發（80%–90% 病人）或次發於潛在惡性腫瘤（10%–20% 病人）。
定義
- 罕見的上皮內腺癌，主要發生於頂泌汗腺豐富的部位，絕大多數在肛門生殖器區。
- 罕見於腋下或眼瞼、肚臍、外耳道等處。
- 可為原發（皮膚來源）或次發（非皮膚來源）；後者代表源自潛在內部惡性腫瘤的新生細胞在上皮內擴散。
- EMPD 可變為侵犯性並經淋巴系統擴散。
流行病學
- 年長白人女性最常發生；但在日本以男性為多。
病因與分類
- 原發皮膚 EMPD 的組織發生長期爭議，但部分病人似為頂泌汗腺來源。
- 近期在 EMPD 與乳房 Paget 病皆發現染色質重塑基因的反覆突變，以及 Msi1–mTOR 路徑的重要性。
- 原發（type 1）EMPD 三亞型：1a 非侵犯性；1b 侵犯性；1c 伴源自其下附屬器癌的 pagetoid 擴散。
- 次發 EMPD：表皮趨向性轉移，或胃腸道（type 2）或泌尿上皮道（type 3）惡性腫瘤的直接延伸。
臨床
- 最常受累部位：女性的女陰、男性的肛門周圍區。
- 可伴搔癢或灼熱，或病灶無症狀。
- 典型為緩慢擴大、不對稱的紅斑性斑塊，正常與受累皮膚間界限鮮明。
- 散布的白色鱗屑與糜爛區可造成「草莓奶油 (strawberries and cream)」外觀。
- 偶有病灶為色素性。
病理
- 診斷必須以組織學檢查確認。
- 表皮內空泡化的 pagetoid 細胞具特徵性；但需免疫組織化學染色以排除 pagetoid 黑色素瘤與 pagetoid Bowen 病，並協助區分原發與次發 EMPD。
- 原發 EMPD 的診斷需搜尋潛在的皮膚附屬器癌。
鑑別診斷
- 臨床上最常被誤診為乾癬或皮膚炎，導致診斷延遲。
- 組織病理鑑別診斷主要為黑色素瘤與 Bowen 病，也可含 pagetoid dyskeratosis、clear cell papulosis、Langerhans 細胞組織細胞增生症。
評估（篩檢潛在惡性腫瘤）
- 應做徹底的系統回顧與完整理學檢查（含淋巴結）。
- 因 EMPD 的初始部位常與潛在惡性腫瘤的型別相關，篩檢包括：
- 肛門周圍 EMPD：上下消化道內視鏡 ± CT、膀胱鏡、尿液細胞學、PSA（男性）。
- 陰莖陰囊 EMPD：大腸鏡、膀胱鏡、PSA。
- 女陰 EMPD：骨盆檢查、Pap 抹片、陰道鏡 (colposcopy)、膀胱鏡、腹部／骨盆 CT。女性另建議乳房檢查與乳房攝影。
- 可測血中 CEA 監測腫瘤狀態。
- 值得注意：對原發上皮內（type 1a）EMPD 常規篩檢的價值近來受到質疑。
治療
- 重要的是區分原發與次發 EMPD，並在可能時判定惡性腫瘤是否為侵犯性。
- 肛門生殖器區局限性疾病通常行廣泛局部切除；但因 EMPD 多灶性且有臨床上不明顯的延伸，復發極常見。
- Mohs 顯微手術常為較佳的手術選項。
- 其他選項：外用 imiquimod、外用 5-fluorouracil、外用 rapamycin、放射治療、光動力治療、CO₂ 雷射汽化，常採合併治療。
- 建議長期追蹤，因可發生侵犯性疾病。
圖 73-13：上皮內新生物的 Bowenoid papulosis 變型。A：陰莖體上多發紅褐至褐色丘疹。B：大腿內上側紅褐至褐色丘疹融合。
圖 73-15：乳外 Paget 病。A：陰囊基部紅斑性斑塊伴濕潤鱗屑。B：界限鮮明的肛門周圍斑塊，同時有糜爛與鱗屑，形成「草莓奶油」外觀。C：女陰廣泛、界限鮮明的疾病，伴多處濕潤白色鱗屑。D：顯微照片顯示表皮內 pagetoid 細胞，呈單一細胞與細胞巢。
圖 73-16：表皮內 pagetoid 細胞的處理流程。CAM 5.2 免疫組織化學染色在 >95% 的 Paget 病（乳房與乳外）與約三分之一的 Bowen 病為陽性，其染低分子量 keratins。AE1 染大多數 subfamily A keratins（但不含 12、17、18），AE3 染 subfamily B keratins。