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Ehlers–Danlos 症候群 (Ehlers–Danlos Syndrome)

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tags皮膚科, ehlers_danlos_syndrome, collagen, joint_hypermobility, vascular_eds, heritable_connective_tissue_disorders
aliases埃勒斯–當洛症候群, EDS, Cutis hyperelastica

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Ehlers–Danlos 症候群 (Ehlers–Danlos Syndrome, EDS)

  • 同義詞：cutis hyperelastica。

重點特徵

  • 臨床與遺傳上異質的結締組織疾病群，源自膠原與其他 ECM 成分的合成與維持異常。
  • 遺傳型態含自體顯性與自體隱性。
  • 典型皮膚特徵：皮膚過度伸展且脆弱、易瘀青、傷口癒合不良。
  • 皮膚外特徵不一：關節過度活動、脊椎側彎、眼部變化，且尤其在血管型有動脈、腸道或子宮破裂的顯著風險。

歷史與分類演變

  • 早在 1600 年代中期即有 EDS 特徵的病人被描述；1892 年 Tschernogobow 發表首篇完整報告。
  • Ehlers（丹麥）與 Danlos（法國）兩位皮膚科醫師在 1900 年代早期貢獻了完整臨床描述，此組合所見於 1936 年被命名為 Ehlers–Danlos 症候群。
  • 1949 年注意到 EDS 的遺傳性質，不久後即提出表徵源自異常膠原。1960 年代遺傳異質性變得明顯，1972 年首度描述膠原合成的分子缺陷。
  • 分類：過去主要依臨床特徵分 11 個亞型（I–XI）；1997 年共識會議提出修訂的「Villefranche nosology」，僅含 6 個亞型；2017 年提出國際分類，承認因 19 個基因改變造成的 13 個亞型，2018 年又辨識出一個額外亞型（見表 97-2）。

流行病學

  • 提示 EDS 的特徵（如關節鬆弛）在一般族群中相當多人存在。
  • 但採用至少包含皮膚與關節所見的較嚴格診斷標準，EDS 發生率估計約 1 / 5000。

致病機轉

  • 最常源自膠原纖維組織與功能的破壞。
  • 膠原家族含 28 種不同蛋白，組織分布與功能各異。
  • 體內約 90% 的膠原為 type I，表現於幾乎所有結締組織，在皮膚、肌腱與骨骼有特別重要的角色。
  • 每個膠原由三條 α 鏈多肽組成，許多以前驅 pro-α 鏈合成；三聚體膠原分子可為同三聚體或異三聚體。共有 45 條不同的 α 鏈，各由不同基因編碼。
  • 機轉可涉及膠原處理酵素基因的突變，以及編碼膠原 α 鏈的基因突變；後者造成顯性負向效應（突變 α 鏈被納入導致三聚體與纖絲破壞）或單倍體不足 (haploinsufficiency)。
  • 確切表徵取決於突變性質以及受影響的膠原或其他蛋白種類。

顯性負向突變

  • 數種 EDS 由編碼下列膠原 α 鏈的基因的顯性負向突變造成：type I（COL1A1、COL1A2）、type III（COL3A1）、type V（COL5A1、COL5A2）。
  • 特徵性例子：可造成單一外顯子框架內缺失的剪接位點突變，以及導致膠原結構域內甘胺酸取代的錯義突變。
  • 產生的多肽被納入聚合膠原分子，破壞三股螺旋的形成、分泌與／或熱穩定性；結果可能是膠原量減少以及結構與功能異常的纖絲。

單倍體不足

  • 由異型合子功能喪失突變造成，通常伴提早終止密碼子；此類突變常造成不穩定的 mRNA 加速衰變，導致相應多肽缺失。
  • 亦可由編碼無法被納入膠原三股螺旋之多肽的錯義突變造成。
  • 僅存在正常量 50% 的膠原時即發生單倍體不足，此量不足以形成完全功能的纖絲，故產生疾病表徵。

各亞型的分子基礎

  • 血管型 EDS：可源自 COL3A1 的顯性負向突變或 type III collagen 的單倍體不足；後者與動脈併發症發生較晚、存活較長相關。
    • Collagen III 是動脈與腸壁的重要成分，在真皮結締組織則為較不豐富的成分。
    • Type III collagen 量減少導致真皮膠原纖絲變小或大小不一以及真皮變薄，強調 type III collagen 在纖絲生成中的角色。
  • 典型型 EDS：可由 COL5A1 與 COL5A2 顯性負向突變造成，或（30%–50% 病例）type V collagen (COL5A1) 的單倍體不足。
    • Type V collagen 在膠原纖絲生成中的角色是限制纖絲直徑，這解釋了受影響個體電子顯微鏡下觀察到的纖絲直徑約增加 25%。
  • 關節鬆弛型 (Arthrochalasia) EDS：源自 COL1A1 與 COL1A2 的異型合子突變，特別影響 procollagen I N-peptidase 的胺基端切割位點，從而破壞 type I collagen pro-α 鏈的加工。
  • 皮膚撕裂型 (Dermatosparaxis) EDS：由編碼此 procollagen I N-peptidase 的 ADAMTS2 雙等位基因功能喪失突變造成；特徵為不規則且細的膠原纖絲，含具完整 N 前肽的 type I collagen（稱 pN-collagen）。
  • 駝背脊椎側彎型 (Kyphoscoliotic) EDS：最常由 PLOD1（編碼另一膠原處理酵素 lysyl hydroxylase）的雙等位基因突變造成，導致膠原多肽羥離胺酸含量減少與膠原纖絲交聯改變。
    • 另一型源自 FKBP14 雙等位基因突變，該基因編碼一個 FK506 結合的 peptidyl-prolyl cis–trans isomerase，催化膠原折疊並在內質網中作為膠原的伴護蛋白。
  • 類典型型 (Classical-like) EDS：
    • 雙等位基因無效突變造成完全 tenascin-X 缺乏，為自體隱性。Tenascin-X 是強化膠原纖絲間結合的 ECM 蛋白，亦可能調控彈性纖維的結構與穩定性。
    • 另一型由 AEBP1 突變造成，編碼 aortic carboxypeptidase-like protein (ACLP)，與 ECM 中膠原結合，在組織修復與纖維化中皆有角色。
  • 脊椎發育不良型 (Spondylodysplastic) EDS：可源自 galactosyltransferases（B4GALT6、B3GALT7）基因突變造成的醣胺聚醣加工異常，以及細胞內鋅恆定被破壞（SLC39A1）。
  • 肌肉攣縮型 (Musculocontractural) EDS：由 dermatan-4-sulfotransferase 1 (CHST14) 或 dermatan sulfate epimerase (DSE) 突變造成的醣胺聚醣生合成缺陷所致。
  • 牙周型 (Periodontal) EDS：由典型補體路徑中 complement 1（C1R、C1S）的組成性活化所致。

臨床特徵

一般

  • 皮膚過度伸展且脆弱，加上關節過度活動；後者可用 Beighton scale 評估。
  • 皮膚過度伸展的定義：可拉伸至
    • 遠端前臂掌面或手背 ≥1.5 cm；
    • 頸、肘或膝 ≥3 cm；
    • 手掌 ≥1 cm。
  • 皮膚傾向脆弱，因外傷容易裂開，尤其膝、肘、小腿與前額。
  • 這些傷口呈張開的「魚嘴 (fish-mouth)」外觀；癒合可能延遲，裂開 (dehiscence) 常見。
  • 所致疤痕典型為萎縮性並隨時間變寬，但部分個體發展肥厚性疤痕。
  • 易瘀青常見，反映小血管的脆弱。
  • 與 EDS 相關但不特異的皮膚疾病：蛇行性穿透性彈性纖維症、壓力性丘疹 (piezogenic papules)。

主要亞型

典型型 EDS (Classical)

  • 自體顯性；關節過度活動，皮膚過度伸展、脆弱且易瘀青。
  • 疤痕典型變寬並萎縮，常呈「香菸紙 (cigarette paper)」外觀。
  • 皮膚傾向柔軟，質地略呈麵團狀或天鵝絲絨狀。
  • 反覆外傷處出現各種次發病灶，如軟疣狀假腫瘤 (molluscoid pseudotumors)——由多餘皮膚與纖維組織組成的肉質結節，偏好膝與肘。
  • 骨性突起處（如尺骨與脛骨邊緣）多發小型、硬、可移動的丘疹結節亦為常見所見；這些皮下球體 (subcutaneous spheroids) 一般認為代表鈣化脂肪。
  • 至少半數受影響個體能以舌尖碰到鼻尖（Gorlin 徵象），一般族群則為 10%。
  • 雖可伴輕度主動脈根部擴張與二尖瓣脫垂（各約 5% 病人），這些所見很少有臨床意義。
  • 其他常見肌肉骨骼表現：平足 (pes planus)、半脫位、顳顎關節功能失常。

過動型 EDS (Hypermobile)

  • 最常見的變異型，自體顯性。
  • 最顯著的臨床特徵是全身性關節過度活動，典型導致反覆關節脫臼，可造成慢性疼痛與易發生骨關節炎變化。
  • 易瘀青常見；皮膚傾向柔軟，但僅輕度過度伸展與萎縮性疤痕。
  • 疲倦常見；病人可有自律神經功能失常，表現為姿勢性不耐與腸胃症狀；亦曾描述併存的肥胖細胞活化症候群。
  • 2017 年診斷標準把過動型 EDS 與其他過動譜系疾病區分開來。

血管型 EDS (Vascular)

  • 自體顯性，特徵為皮膚薄而半透明伴廣泛瘀青，以及動脈、腸道與子宮破裂的高風險。
  • 自發性動脈破裂在人生第三與第四個十年發生率最高，但可更早發生，尤其男性；中位存活約 50 年。
  • 受影響者常有特徵性面容：鼻子「捏縮」、唇薄、下顎小、雙頰凹陷，以及因眼周脂肪組織減少而突出的「凝視 (staring)」雙眼。
  • 其他特徵：耳垂小、頭髮細。

較不常見的亞型

  • 類典型型 EDS（tenascin-X 或 ACLP 缺乏）：自體隱性，整體表徵類似典型型 EDS。
    • Tenascin-X 缺乏特徵為無萎縮性疤痕，以及程度不一的肌肉無力、腸道破裂風險，偶因相鄰的 21-hydroxylase 基因缺失而伴先天性腎上腺過度增生。
    • 兩型皆見足部畸形；骨質疏鬆 (osteopenia) 為 ACLP 缺乏的額外特徵。
  • 駝背脊椎側彎型 EDS：自體隱性，特徵為皮膚過度伸展、全身性關節過度活動、出生時嚴重肌張力低下、粗大動作發育延遲、進行性先天性脊椎側彎。
    • PLOD1 突變者有鞏膜脆弱，可導致眼球破裂；FKBP14 突變者有先天感覺神經性耳聾。
    • 其他所見：萎縮性疤痕、易瘀青、其他組織脆弱（罕見動脈破裂）、marfanoid 體型、骨質疏鬆。
  • 關節鬆弛型 EDS：自體顯性。主要臨床特徵為嚴重全身性關節過度活動伴反覆半脫位，以及先天雙側髖關節脫臼；亦可有皮膚過度伸展、萎縮性疤痕、易瘀青、肌張力低下、脊椎側彎與輕度骨質疏鬆。
  • 皮膚撕裂型 EDS：自體隱性，與其他 EDS 不同，表現為皮膚下垂多餘且極度脆弱；皮膚有高度特徵性的柔軟麵團狀稠度，易撕裂與瘀青。

病理與檢驗所見

  • 皮膚組織病理檢查通常無診斷性所見；曾報告非特異性的彈性纖維增加，尤其在反覆外傷處或軟疣狀假腫瘤處。
  • 但血管型 EDS 的真皮常減少至正常厚度的約 25%，免疫組化染色可顯示 type III collagen 的細胞內堆積。
  • 穿透式電子顯微鏡：各亞型所見有些重疊，但
    • 直徑不一的膠原纖絲與偶見輪廓不規則的大型「花椰菜 (cauliflower)」纖絲是典型型 EDS 的特徵；
    • 超微結構上關節鬆弛型與皮膚撕裂型 EDS 的膠原纖絲橫切面分別呈有角 (angular) 與**「象形文字 (hieroglyphic)」**外觀。
  • 基因檢測：除過動型外，所有主要型 EDS 皆可做。
  • 其他診斷方法：
    1. 對培養真皮纖維母細胞萃取的膠原做蛋白電泳，以評估血管型、關節鬆弛型與皮膚撕裂型 EDS 的特定膠原缺陷；
    2. 尿液分析 deoxypyridinoline : pyridinoline 比例增加（駝背脊椎側彎型 EDS）；
    3. 血清 ELISA 檢測 tenascin-X 缺乏。

鑑別診斷

  • 數種先前描述的罕見型 EDS（含 X 連鎖型與 fibronectin 亞型）因臨床特徵描述不清且分子基礎不明，已不再納入 EDS 分類。
  • 枕角症候群 (occipital horn syndrome) 現被視為皮膚鬆弛症的一型（見表 97-7），而非 EDS。
  • 與皮膚鬆弛症（以鬆弛下垂、韌性下降的皮膚為特徵）相對，EDS 病人的皮膚（除皮膚撕裂型外）保有其彈性與回彈。
  • 雖部分 EDS 病人（尤其駝背脊椎側彎型）有 marfanoid 體型，他們典型不呈現 Marfan 症候群的其他所見（見表 97-3）；Marfan 症候群是 fibrillin 1 基因 (FBN1) 突變造成的獨立遺傳性結締組織疾病。
  • Loeys–Dietz 症候群 (LDS，舊稱 LDS type II) 的表徵可模擬血管型 EDS，重疊特徵含皮膚半透明、易瘀青、萎縮性疤痕、關節過度活動與動脈破裂；但部分 LDS 病人有額外特徵如分叉懸雍垂、眼距過寬與臉部粟粒疹。
  • 血管型 EDS 與其他導致廣泛瘀青的型別病人常被懷疑有凝血疾病，可能在血液科評估未發現任何異常後才來到皮膚科。

治療

  • 應避免接觸性運動；使用護墊或護脛可協助減少皮膚外傷。
  • 縫線移除時間延後至一般的最多兩倍，加上使用兩層具持久張力強度的縫線，可改善傷口癒合與手術疤痕的外觀。
  • 血管型 EDS：
    • 使用 celiprolol（目前美國無供應）——具部分 β 致效性質的長效 β 拮抗劑——可能減少動脈剝離的發生率；其他 β 阻斷劑在血管型 EDS 的效用仍待確定。
    • 血管型 EDS 女性約 5% 的妊娠因致命的子宮或動脈破裂而複雜化；選擇性剖腹產是否降低這些風險並不清楚，病人應在具多專科投入的高風險產科單位照護。
    • 結腸穿孔後，全腹部結腸切除加末端迴腸造口或迴腸直腸吻合被認為是最安全的手術；末端結腸造口或恢復結腸連續性則伴較高的再穿孔與吻合處滲漏風險。


圖 97-2：Ehlers–Danlos 症候群的臨床特徵——典型型病人的皮膚過度伸展 (A)、手腕關節過度活動 (B)、小腿萎縮性馬蹄形疤痕 (C)、腳跟壓力性丘疹 (D) 與 Gorlin 徵象 (E)；(F) 血管型病人胸部半透明皮膚伴可見的靜脈。


圖 97-3：疑似 Ehlers–Danlos 症候群病人的處理取徑（其他罕見型見表 97-2）。ACLP＝aortic carboxypeptidase-like protein；AD＝自體顯性；AR＝自體隱性；PROM＝胎膜早期破裂。


表 97-2：2017 年 Ehlers–Danlos 症候群國際分類。歷史上的 X 連鎖與 fibronectin 亞型分子基礎不明，未納入現行分類；其他先前亞型已被重新分類為枕角症候群（見表 97-7）與家族性關節過動症候群。另有一名病人被辨識出 EMILIN1 基因異型合子突變，表現為皮膚彈性增加、主動脈瘤、感覺運動周邊神經病變與關節病變。


表 97-3：Ehlers–Danlos 症候群與 Marfan 症候群部分臨床特徵的比較（++ 常見特徵；+ 偶見特徵；− 非其特徵）。