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假性彈性纖維瘤 (Pseudoxanthoma Elasticum)

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tags皮膚科, pseudoxanthoma_elasticum, abcc6, angioid_streaks, ectopic_calcification, elastic_fibers
aliases彈性纖維假黃瘤, PXE, Grönblad–Strandberg syndrome

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假性彈性纖維瘤 (Pseudoxanthoma Elasticum, PXE)

  • 同義詞：Grönblad–Strandberg 症候群。

重點特徵

  • 自體隱性疾病，特徵為彈性纖維成團、變形與鈣化。
  • 皮膚特徵：黃色丘疹、「鵝卵石狀 (cobblestoning)」外觀、屈曲部位多餘的皮褶。
  • 中型動脈壁彈性纖維鈣化可導致管腔狹窄與臨床後遺症：間歇性跛行、腎血管性高血壓、心絞痛，較少見腦中風或心肌梗塞。
  • 血管紋 (angioid streaks) 反映 Bruch 膜鈣化彈性板的斷裂；脈絡膜新生血管與出血可造成視力喪失。
  • 腸胃道出血是偶發的併發症。

歷史

  • 1884 年法國皮膚科醫師 Balzer 首度描述 PXE 的皮膚表現以及皮膚與心臟相關的彈性纖維退化；5 年後 Chauffard 有類似個案報告。
  • 基於這兩個病例，Darier 於 1896 年創「pseudo-xanthome élastique」一詞以與黃斑瘤 (xanthomas) 區分。
  • 1920 年代晚期 Grönblad 與 Strandberg 認識到特徵性皮膚表現與血管紋的關聯；心血管表現在二十年後被更好地定義。
  • 較近期辨識出 PXE 的分子缺陷，釐清了先前爭議的遺傳模式。

流行病學

  • 自體隱性，盛行率估計 1 / 25 000 到 1 / 100 000。
  • 無種族偏好，但女性略多。
  • 皮膚變化通常在兒童期或青春期早期出現，但診斷偶爾要到人生第三或第四個十年發生嚴重動脈或眼部併發症才做出。
  • 異型合子帶因者亦曾觀察到輕微的皮膚與眼部所見。

致病機轉

  • 約 90% 的 PXE 病人可辨識出 ABCC6 兩個複本的功能喪失突變。
  • ABCC6 編碼一個 ATP-binding cassette (ABC) 轉運蛋白，與多重藥物抗性相關蛋白高度同源；主要表現於肝細胞的基底側細胞膜，作為外送泵。
  • PXE 病人缺乏功能性 ABCC6 → 肝細胞 ATP 釋放減少。
  • ENPP1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1）把細胞外 ATP 轉為 AMP + 無機焦磷酸 (PPi)，PPi 為生理性礦化抑制劑。
  • PXE 病人 PPi 濃度降低 → 各組織彈性結構的異位鈣化。
  • PPi 由 tissue nonspecific alkaline phosphatase (TNAP) 轉為無機磷 (Pi)；在 PXE 小鼠模型中抑制此酵素可提高 PPi 濃度。

相關疾病與重疊

  • ENPP1 雙等位基因突變 → 嬰兒泛發性動脈鈣化 (GACI)：罕見自體隱性疾病，通常在生命前六個月致命。
    • 偶爾 ENPP1 雙等位基因突變也造成 PXE；而 ABCC6 突變則造成一部分 GACI（GACI-2），顯示兩病間的致病與臨床重疊。
  • CD73 缺乏造成的動脈鈣化 (ACDC)：罕見、較輕的異位鈣化疾病，由 NT5E 突變造成，該基因編碼把 AMP 轉為 Pi 與 adenosine 的 ecto-5′-nucleotidase。
    • Adenosine 作為 TNAP 的抑制劑；ACDC 中 adenosine 濃度較低導致 TNAP 活性增加，繼而使血漿 PPi 濃度下降。
    • 臨床特徵：下肢動脈鈣化，以及手部與脊椎關節旁組織的羥基磷灰石鈣沉積。
  • GGCX（γ-glutamyl carboxylase）雙等位基因突變 → 類 PXE 皮膚變化加上維生素 K 依賴凝血因子缺乏。
    • GGCX 與 ABCC6 異型合子突變的組合亦曾在有 PXE 皮膚所見的病人中被辨識。
    • GGCX 催化維生素 K 依賴的 γ-glutamyl carboxylation，此反應為活化肝臟凝血因子以及周邊結締組織中 matrix gla protein 所必需；羧化（活化）後的 matrix gla protein 可防止異位礦化。
  • 總結：PXE 與相關異位鈣化疾病的機轉都與血漿 PPi 濃度降低造成的抗礦化活性下降有關；此群被統稱為 PPi 缺乏症候群 (PPi deficiency syndromes)。
  • 中與深層真皮、中型動脈的中層與內層、以及眼球 Bruch 膜的彈性纖維鈣化，產生 PXE 特徵性的臨床與組織病理變化。

臨床特徵

  • 主要影響皮膚、眼睛與心血管系統的彈性纖維網絡。
  • 嚴重度變異極大，即使手足之間亦然；有時只有其中一或兩個器官系統顯現疾病徵象。

皮膚

  • 特徵性皮膚所見與黃斑瘤有些相似，是本病最常見的表現。
  • 薄的黃色丘疹典型在人生第一或第二個十年開始出現於屈曲部位。
  • 隨時間丘疹融合成鵝卵石狀斑塊，形成「拔毛雞皮 (plucked chicken skin)」或「鵝卵石」外觀。
  • 頸部側面常最先受累；其他可能部位：肘前窩與膝後窩、手腕、腋下、腹股溝。
  • 多產女性可累及臍周區——不應與穿透性鈣化彈性纖維症混淆（後者為局部、後天、純皮膚的類 PXE 狀況；見表 97-4）。
  • 疾病較廣泛者可累及非屈曲部位。
  • 進階疾病：因真皮鈣沉積增加可出現堅實丘疹或斑塊；此黃色物質偶爾經表皮擠出，即「穿透性 PXE」。
  • 彈性纖維網絡功能受損造成回彈喪失，常導致皮膚下垂（次發性皮膚鬆弛症 secondary cutis laxa），在腋下與腹股溝最明顯。
  • 黏膜受累：黃色丘疹，最常見於下唇。
  • 下巴出現明顯皺褶：見於 <30 歲受影響者的三分之二與絕大多數較年長病人，造成早衰外觀。

眼睛

  • 典型所見為血管紋 (angioid streaks)：可早在人生第一個十年即明顯，至 30 歲時幾乎所有 PXE 病人皆可發現。
  • 血管紋通常無症狀，反映源自視網膜與脈絡膜叢之 Bruch 膜鈣化彈性板的斷裂。
  • 這些斷裂允許脈絡膜新生血管形成，新生血管易出血並繼而疤化；此過程最終導致視力漸進喪失（尤其中央視野），通常在 40 歲後變得明顯，偶爾導致法定失明。
  • 血管紋高度特徵性但非 PXE 病理特徵性專屬：雖罕見，亦可見於骨 Paget 病、鎌形細胞貧血、海洋性貧血 (thalassemia)、EDS 與鉛中毒，以及 Bruch 膜的年齡相關退化。
  • 視網膜色素上皮的斑駁（「橘皮 peau d’orange」變化）：因 Bruch 膜次融合性鈣化所致，實際上是 PXE 最盛行的眼科所見，且可能早於血管紋的發生。
  • 「Coquille d’oeuf」區反映更融合的鈣化；「彗星 (comet)」病灶在眼底中周呈白色體——皆為 PXE 特徵性但非特異的額外眼部所見。
  • 較少見：巨斑退化、視神經 drusen、「貓頭鷹眼 (owl’s eyes)」（成對的色素增加斑點）。

心血管

  • 常造成顯著病態，偶爾導致早逝。
  • 主要影響中型動脈，尤其四肢；彈性中層與內層的漸進性鈣化導致動脈粥狀斑塊形成。
  • 後遺症：間歇性跛行、周邊脈搏喪失、腎血管性高血壓、心絞痛，較少見心肌梗塞與腦中風——全都可能比一般族群更早發生。
  • 胃與腸黏膜的鈣化血管出血傾向增加，即使較年輕病人也可能出現腸胃道出血，尤其源自胃部。
  • PXE 病人二尖瓣脫垂的盛行率亦增加。

GGCX 突變者

  • 皮膚、眼與心血管所見類似典型 PXE。
  • 皮膚表現傾向更廣泛與嚴重：累及軀幹與四肢的非屈曲部位，以及類似皮膚鬆弛症的多餘皮褶。
  • 眼部受累次發的視力喪失不典型。
  • 可因伴隨的凝血因子缺乏而有額外出血併發症：鼻出血、牙齦出血、月經過多、顱內出血。

GACI

  • 典型在出生時或甚至產前經超音波檢查診斷。
  • 嚴重動脈鈣化與內皮增生導致生命前六個月因心肌缺血、高血壓與心衰竭死亡。
  • 但存活的 ENPP1 突變兒童可發展出 PXE 的皮膚變化與血管紋，以及因 fibroblast growth factor 23 濃度升高造成的低磷酸鹽血症性佝僂病。
  • 值得注意：ENPP1 異型合子突變造成 Cole 病，特徵為點狀手掌足底角化症、點滴狀色素減少與程度不一的異位鈣化。

病理

  • 特徵性光學顯微鏡變化為中與深層網狀真皮中變形、多形性的彈性纖維。
  • 進階病例中，這些變化彈性纖維上的鈣沉積在常規染色切片中呈紫色團塊。
  • 中型動脈的中層可見類似變化。
  • 早期疾病有時需彈性蛋白染色（orcein 與 Verhoeff–van Gieson）與鈣染色（alizarin red 與 von Kossa）才能顯現彈性纖維的特徵性改變。
  • 部分無皮膚表現、但因其他所見（如血管紋）被疑為 PXE 的病人，對既有疤痕做切片可支持診斷。

鑑別診斷

  • 診斷可具挑戰性，且常在皮膚所見初現後延遲數年。提出的診斷標準見表 97-5。
  • ABCC6 基因檢測有幫助，尤其在較年輕病人與有受影響家族成員者。
  • 考量與其他異位鈣化疾病的臨床重疊，未發現 ABCC6 致病變異時應評估 ENPP1 與 GGCX 等其他基因；使用多基因套組或全外顯子定序可提高診斷率。
  • 雖然特徵性皮膚病灶在較年輕病人高度提示 PXE，年長者長期日曬部位的日光傷害在臨床上可模擬 PXE 的黃色鬆弛皮膚斑塊；但後者所見累及頸部而不累及腋下或腹股溝。
  • 其他鑑別：晚發型局部真皮彈性纖維症 (late-onset focal dermal elastosis)、類 PXE 真皮乳突層彈性纖維溶解 (PXE-like papillary dermal elastolysis)、頸部白色纖維性丘疹症 (white fibrous papulosis of the neck)、elastoderma、穿透性鈣化彈性纖維症。
  • 與 PXE 相同形態與分布、組織學特徵亦類似的皮膚病灶曾見於：
    • 接受 D-penicillamine（干擾彈性蛋白的 desmosine 交聯）；
    • 局部曝露於硝石 (saltpeter) 後；
    • 慢性腎病；
    • （歷史上）L-tryptophan 誘發的嗜酸性細胞增多肌痛症候群。
    • D-penicillamine 誘發的類 PXE 皮膚變化中異常纖維無鈣化，而硝石曝露與慢性腎病則會鈣化。
    • 這些情況無眼科與心血管所見，且皮膚病灶可在停止致病曝露後（腎病病人則在血清鈣–磷乘積正常化後）消退。
  • 類 PXE 表徵見於高達 20% 的 β-海洋性貧血（地中海族群）或鎌形細胞貧血病人。
    • 受影響者可有特徵性皮膚受累以及血管紋與血管所見，但其無血液疾病的手足皆無 PXE 徵象，且未偵測到 ABCC6 突變。
    • 有趣的是，β-海洋性貧血小鼠模型中觀察到肝臟 ABCC6 表現下調，提示可能的致病機轉。
  • 類 PXE 皮膚病灶亦見於澱粉樣彈性纖維症 (amyloid elastosis)，典型發生於原發性系統性澱粉樣蛋白沉積症背景下；組織學可見澱粉樣蛋白沉積包覆真皮彈性纖維，後者可為短且碎裂。

治療

  • 多專科處置取徑見表 97-6。
  • 數種以防止漸進性礦化為目標的治療正在研究中：
    • 一項隨機對照臨床試驗發現 etidronate（PPi 類似物）可能阻止 PXE 病人異位動脈鈣化的進展。
    • 提高血漿 PPi 濃度的其他策略：口服 PPi、重組 ENPP1、TNAP 抑制劑。
  • 其他潛在治療：
    • inositol 等阻斷鈣–磷沉積的藥物；
    • sodium thiosulfate 螯合鈣；
    • phenylbutyrate 促進突變 ABCC6 的成熟。
  • DNA 損傷反應／PARP1 路徑過度活化已被牽連於異常礦化；minocycline 近期被發現可減弱此訊號，並減少 PXE 纖維母細胞以及 Abcc6−/− 小鼠與斑馬魚的異位鈣化。
  • 病人與家庭資源：**PXE International (www.pxe.org)**，提供異位鈣化疾病及其處置的資訊。


圖 97-6：假性彈性纖維瘤的臨床特徵——頸部與肘前窩的黃色丘疹與「鵝卵石狀」斑塊；頸部皮膚呈卵石狀並有增厚皮褶；腋下增厚、黃色、下垂的皮膚。


圖 97-9：假性彈性纖維瘤的組織病理——H&E 切片中位於中與深層網狀真皮的紫色團塊，代表進階 PXE 中彈性纖維上的鈣沉積；orcein 染色可突顯成團的彈性纖維。


表 97-5：假性彈性纖維瘤 (PXE) 建議的診斷標準（2014）。


表 97-6：假性彈性纖維瘤處置的多專科取徑。VEGF＝血管內皮生長因子。