皮膚鬆弛症 (Cutis Laxa, CL)
- 同義詞：dermatochalasia、dermatomegaly、generalized elastolysis、generalized elastorrhexis。
重點特徵
- 一群以彈性纖維稀疏與碎裂為特徵的疾病。
- 同時存在遺傳型（自體顯性、自體隱性、X 連鎖隱性）與後天型。
- 特徵為鬆弛下垂的皮膚，韌性與回彈下降。
- 皮膚外表現：肺氣腫、動脈與心臟瓣膜異常、疝氣、囊袋 (diverticula)、顱面異常。
歷史
- 1923 年 F. Parkes Weber 描繪出 CL 與 EDS 的臨床差異。
- 1965 年 Goltz 與同事認識到彈性纖維溶解的全身性性質以及內臟受累的可能。
流行病學
- 遺傳型 CL 罕見，無精確盛行率估計；似無種族或族裔偏好。
- 遺傳可為自體顯性、自體隱性或 X 連鎖隱性。
- 遺傳型 CL 典型在出生時或兒童早期即明顯，但自體顯性型的鬆弛皮膚發展偶爾延遲至成年早期。
- 後天型 CL 常發病較晚。
致病機轉
- CL 是彈性纖維網絡的疾病，可累及多個組織，含內臟與皮膚。
- 遺傳型分子基礎的釐清已精進其分類（見表 97-7）。
遺傳型
- ELN（elastin 基因）突變（造成該蛋白的質與量異常）→ 自體顯性型 CL。
- 自體隱性 CL (ARCL)：可由數個基因缺陷造成，傾向更嚴重，並依皮膚外受累型態分組：
- ARCL type 1：肺部可能致命的受累、血管異常、腸胃道／泌尿生殖道囊袋。
- ARCL types 2 與 3（de Barsy 症候群）：顱面異常與生長發育遲緩。
- Fibulins 是鈣依賴的糖蛋白，穩定 ECM 網絡並支持彈性纖維組裝。
- Fibulin 5 與 fibulin 4（EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 2）基因的雙等位基因突變分別造成 ARCL types 1A 與 1B；一名病人的 CL 亦被發現源自 fibulin 5 基因內的異型合子重複。
- LTBP4（latent TGF-β binding protein-4）突變 → ARCL type 1C：特徵為嚴重的肺、腸胃道與泌尿生殖道受累。
- LTBP4 是結合 fibrillin 並控制 TGF-β 生物可用性的 ECM 蛋白；其缺乏導致許多組織中 TGF-β 活性異常與彈性纖維組裝缺陷。
- 代謝路徑相關的細胞內蛋白缺陷：
- ATP6V0A2、ATP6V1E1、ATP6V1A 雙等位基因突變（編碼液泡型 H+-ATPase 的次單元）造成程度不一的醣化異常，表徵譜系含 ARCL types 2A、2C、2D，特徵為臉部畸形、小頭症、關節過度活動、生長發育遲緩。
- 粒線體酵素 **PYCR1（pyrroline-5-carboxylate reductase 1）**與 **P5CS/ALDH18A1（pyrroline-5-carboxylate synthetase）**基因突變分別造成 ARCL types 2B/3B 與 3A，具顯著的早衰 (progeroid) 特徵與神經發育表現，一般認為與粒線體功能失常有關。
- PYCR1 突變亦可導致 EDS 特徵（如關節過度活動）與成骨不全症的表現。
- 這些酵素對脯胺酸 (proline) 的生合成至關重要——脯胺酸是膠原的主要胺基酸，並在對細胞代謝重要的氧化循環中扮演角色。PYCR1 缺乏時，纖維母細胞在氧化壓力後細胞凋亡增加。
後天型（彈性纖維降解增強）
- CL 的另一致病機制（尤其後天型變異）是彈性纖維降解增強。
- 皮膚下垂（通常伴極少或無內臟受累）可在炎症性皮膚狀況（藥物反應、慢性蕁麻疹、Sweet 症候群）發生後的數週至數月內發展（見表 97-8）。
- 這些病例中，炎症細胞（嗜中性球、單核細胞／巨噬細胞）把彈性蛋白酶釋放到細胞外環境，導致彈性纖維的蛋白分解降解。
- Marshall 症候群：泛發或局部 CL 在類 Sweet 症候群的嗜中性球性皮膚病之後發生；部分此類病人可能因 α-antitrypsin 缺乏而對蛋白分解易感性增加。
- 免疫致病機制可能在部分後天型 CL 中有角色：證據為肢端或泛發型 CL 與單株球蛋白症並存，以及在病灶皮膚彈性纖維上觀察到 IgG、IgA 或澱粉樣蛋白沉積。
- 此外，CL 的發生可能有潛在遺傳易感性，如 elastin 與／或 fibulin 5 基因的多形性或「輕微」突變。
D-penicillamine
- 因 Wilson 病或胱胺酸尿症等狀況長期接受高劑量 D-penicillamine 的病人，曾觀察到類 CL 皮膚變化以及蛇行性穿透性彈性纖維症與類 PXE 所見。
- D-penicillamine 以兩個機制干擾彈性蛋白交聯：
- 它是銅螯合劑，可降低血清銅濃度，從而減少 lysyl oxidase（彈性蛋白交聯所需的酵素）活性；
- 它可化學性阻斷形成 desmosine 交聯所需相互結合的 allysine 與 lysine 殘基。
- 因這些作用，新合成的彈性蛋白分子無法穩定交聯，反而受快速蛋白分解，從而阻礙功能性彈性纖維的合成。
臨床特徵
- 所有型式的 CL 皆特徵為鬆弛下垂的皮膚伴彈性與韌性下降。
- 這常使病人有「老化」的臉部外觀，伴下斜的眼瞼裂 (down-slanting palpebral fissures) 與長人中 (long philtrum)。
- 多數遺傳型在出生時即有皮膚所見，但自體顯性型與後天型可較晚出現。
- 鬆弛與皺紋通常隨時間進展，不過 ARCL type 2A 曾見皮膚隨年齡改善。
- 皮膚受累常為泛發；但也可主要為肢端，尤其 ARCL type 2B 或後天型 CL。
- 部分病人臨床表現限於皮膚，表徵主要為美容考量。
- 其他病人則皮膚所見伴顯著的皮膚外特徵：肺氣腫、臍與腹股溝疝氣、腸胃道與泌尿膀胱道囊袋、動脈與心臟瓣膜異常、骨骼或關節受累、生長發育遲緩。
- 皮膚外表現尤其肺部併發症可造成相當的病態與死亡。
後天型 CL 的臨床樣貌
- 無可辨識觸發因子的泛發型後天 CL，臨床上可能與較輕的遺傳型（如晚發型自體顯性 CL）無法區分。
- 泛發或局部型後天 CL 亦可與血漿細胞惡病質 (plasma cell dyscrasia) 並存、作為藥物攝取（尤其 penicillamine）的後果，以及繼發於系統或皮膚炎症疾病之後。
- 後者情況中，炎症反應之後皮膚漸進下垂，可變得廣泛並導致早衰外觀。
- 後天型 CL 最常發生於成人；呈泛發性皮膚受累時常自臉與頸開始，並可有伴隨的內臟表現如肺氣腫與囊袋（腸胃道、泌尿膀胱）。
- 偶爾局部 CL 主要見於眼周（blepharochalasis）或遠端四肢，尤其手掌與足底。
- Marshall 症候群主要發生於嬰兒與幼童。
病理
- 特徵性組織病理所見為彈性纖維稀疏與／或碎裂。
- 範圍從嚴重 CL 新生兒（如 ARCL type 1）幾乎完全沒有彈性纖維，到晚發型自體顯性 CL 的纖維碎裂但密度正常。
- 電子顯微鏡顯示彈性纖維結構的不規則碎裂。
- 部分病人彈性纖維異常伴膠原纖維改變，可能反映因原發彈性纖維缺陷而造成的 ECM 與皮膚機械性質的整體擾亂。
鑑別診斷
- 類似 CL 的臨床所見可為正常皮膚老化的結果。
- 與 CL 相對，EDS 病人的過度伸展皮膚保有彈性與回彈（罕見的皮膚撕裂型除外）；皮膚脆弱與瘀青是 EDS 而非 CL 的額外特徵。
- PXE 以及相關的類 PXE 伴多重凝血因子缺乏疾病中，皮膚可鬆弛下垂且無回彈；但這些疾病在偏好部位的原發性丘疹病灶可與 CL 區分。
- 中真皮彈性纖維溶解 (mid-dermal elastolysis)：後天疾病，偏好年輕與中年女性，特徵為界線清楚或瀰漫的細皺紋區，最常見於上軀幹、頸部側面與上臂的日曬部位；具病理特徵性所見——中真皮呈帶狀的彈性纖維喪失。
- 無彈力皮症 (anetoderma)：表現為局部鬆軟皮膚區（典型直徑 1 至 2 cm）伴彈性組織喪失，可有先行的炎症過程。組織學與超微結構上與 CL 完全相同，可被視為病灶較小、界線清楚的局部後天型 CL 變異。
- 其他可表現鬆弛皮膚與彈性纖維異常的罕見症候群見表 97-7。
- 值得注意：「米其林輪胎寶寶 (Michelin tire baby)」表徵——四肢先天環狀皮褶——可能讓人聯想到 CL，但這些皮褶反映的是組織過多而非皮膚鬆弛。
治療
- 多餘下垂的皮膚可能是病人主要的美容困擾，重建手術可提供改善並帶來顯著的心理社會益處。
- 手術傷口癒合後的疤痕外觀與張力強度正常。
- 但下垂可能再度發生，需要額外的手術處置。
- 伴隨的內臟受累需以多專科取徑適當照護：
- 所有病人都應做基準心臟超音波與肺功能評估；
- 依亞型與臨床所見再做進一步檢查，如泌尿道超音波（ARCL type 1）與神經學評估（ARCL types 2/3）。
圖 97-10：皮膚鬆弛症的臨床特徵——(A) 遺傳型皮膚鬆弛症嬰兒的鬆弛皮膚與下垂頰肉；(B) 一名多發性骨髓瘤相關後天皮膚鬆弛症男性下垂的皮褶造成早衰外觀；(C) 因胱胺酸尿症使用 penicillamine 造成的後天皮膚鬆弛症伴類假性彈性纖維瘤皮膚變化。
圖 97-12：皮膚鬆弛症的組織學特徵——真皮彈性纖維稀疏且碎裂。
表 97-7：遺傳型皮膚鬆弛症 (CL) 與相關疾病。
表 97-8：後天型皮膚鬆弛症 (CL) 的相關疾病。泛發或局部 CL（含 Marshall 症候群）可在 α-antitrypsin 缺乏的背景下發生。SSRI＝選擇性血清素回收抑制劑。