皮膚幹細胞（SKIN STEM CELLS）
幹細胞（stem cells）存在於每一個能自我更新的組織中，負責維持與修復其所居住的組織。這些體幹細胞（somatic stem cells）具有兩項定義性特質：(1) 能產生可分化以更新或修復組織的子細胞；以及 (2) 能產生一個新的幹細胞（自我更新，self-renewal）。表皮、真皮、附屬器與 melanocytes 各自由不同的譜系特異性幹細胞所維持。幹細胞常居住於一個具保護性的微環境利基（niche）中，該環境提供必要的訊息傳遞因子。在恆定狀態（homeostasis）期間，幹細胞通常極少分裂，此特性被認為可保護它們在細胞週期進展期間免於獲得突變。然而在受傷之後，幹細胞可作為傷口癒合的一部分而更快速地分裂。
幹細胞的一項區辨性特徵是它們可在培養中幾乎無限期地被維持。例如，表皮基底細胞的一個亞群會形成高度增生的群落（colonies），可在體外長期繼代培養；這些被稱為全克隆（holoclones），推測代表幹細胞。全克隆能在體外重建表皮，並已被用作皮膚移植片來治療燒傷與遺傳性皮膚疾病（見下文）。在皮膚中，維持表皮與毛囊的幹細胞已被最廣泛地研究。不同皮膚幹細胞的特性，包括其分子標記，摘要於表 2.2。
表皮幹細胞（Epidermal Stem Cells）
人類表皮每 40–56 天自我更新一次。此持續的更新由位於基底層的表皮幹細胞所介導。幹細胞僅占基底表皮的一小部分，儘管其確切位置與數量並不清楚。關於掌蹠表皮幹細胞是位於表皮突（rete ridges）的底部或頂部，存在互相矛盾的證據，其中前一位置可獲得較多免於環境壓力的保護。同樣地，有兩個相互競爭的模型——階層式（hierarchical）與隨機式（stochastic）——用以解釋基底表皮中具增生能力、未分化的細胞（圖 2.5）。
毛囊幹細胞（Hair Follicle Stem Cells）
毛囊膨大部（bulge）位於外毛根鞘中、皮脂腺深處且鄰近立毛肌附著處，被認為蘊藏毛囊幹細胞（圖 2.6）。
膨大部代表毛囊中在 catagen 期不會退化的最低部分，並含有形態上未分化的細胞。毛囊膨大部細胞週期循環緩慢，在培養中具有高度的克隆生成潛能（clonogenic potential），同時具備自我更新與多能性（multipotent）。在體內，它們通常只在毛囊重新進入 anagen 期時增生，以便再生毛囊下方三分之二的部分。此外，膨大部與小汗腺導管的附屬器幹細胞提供了重要的外胚層儲備，使表面表皮得以在受傷後重建。
Anagen 毛囊基部的毛球（bulb）區域含有能自我更新、快速分裂、具克隆生成能力的母質細胞（matrix cells），這些細胞產生毛幹與內毛根鞘。這些細胞具有幹細胞的特性，唯一例外是它們在 catagen 期會隨毛囊下部的其餘部分一同退化。毛球細胞究竟最適合被描述為過渡放大細胞（transit amplifying cells）或已定向的前驅細胞（committed progenitor cells），仍有爭議。
幹細胞可塑性（Stem Cell Plasticity）
在恆定狀態條件下，表皮與毛囊幹細胞只對其各自的起源組織有所貢獻。然而，膨大部衍生的 keratinocytes 在回應損傷時，也能對毛囊間表皮的修復有所貢獻。雖然多數膨大部衍生的細胞在癒合中的表皮內僅短暫存活，但膨大部細胞的一個亞群可轉分化（transdifferentiate）為長壽的表皮幹細胞。同樣地，表皮幹細胞可對大型傷口中央新毛囊的形成有所貢獻。
如同許多器官，皮膚與皮下脂肪含有稀有的細胞，這些細胞在三維培養中被給予多種生長因子時可產生球狀的群落。這些球狀細胞代表多能幹細胞（pluripotent stem cells），可被導向產生多種組織類型，其用於自體幹細胞治療的可能性正在被探索。然而，這些細胞在皮膚中的原位位置與功能仍屬未知。
依循同樣的思路，成年哺乳類的細胞在形成其他細胞類型的潛能上，遠比先前所認為的更具「彈性」。某些細胞類型，特別是骨髓細胞，具有將自身併入多樣組織（例如表皮、心臟）並採取常駐細胞命運的潛能，為該組織貢獻後代細胞。誘導性多能幹細胞（induced pluripotent stem [iPS] cells）是被重新編程至類胚胎幹細胞狀態的體細胞
（例如 fibroblasts）；這些細胞可被刺激而分化為多種細胞類型，包括 keratinocytes。因此，成體細胞，包括不同的皮膚細胞類型，可能有能力去分化（dedifferentiate）為多能幹細胞。
遺傳性皮膚疾病之幹細胞治療（Stem Cell-Based Therapy for Genetic Skin Disease）
幹細胞已被運用於數種遺傳性皮膚疾病基因治療的策略中（圖 2.7）。經由遞送經基因矯正的幹細胞來治療，具有在皮膚中持續合成蛋白質的優勢，但可能帶有致癌的風險，尤其是使用反轉錄病毒載體（retroviral vectors）時。來自接合型 EB（junctional EB）病人的 laminin-β3 缺乏皮膚，已藉由移植經體外以編碼正常 LAMB3 cDNA 之反轉錄病毒載體轉導、富含幹細胞的表皮移植片而獲得矯正。該治療造成功能性 laminin 332 的表現，以及矯正後表皮中水疱的消失，兩者在數年的追蹤中皆持續維持。在嚴重的隱性失養型 EB（recessive dystrophic EB, RDEB）病人中，類似的經基因矯正之自體 keratinocyte 移植片，以及皮內與靜脈注射異體間質基質／幹細胞（mesenchymal stromal/stem cells），也帶來了傷口癒合的改善。在探討對嚴重 RDEB 兒童使用異體骨髓衍生幹細胞移植的臨床試驗中，觀察到真皮–表皮交界處 collagen VII 的沉積以及程度不一的水疱減少，而相關的罹病率與死亡率則藉由使用減量強度的前置處置方案（reduced-intensity conditioning regimens）而獲得部分改善。其他研究者正在研究用於治療 EB 的替代幹細胞來源，包括源自回復突變（revertant）keratinocytes 的自體 iPS cells。
圖 2.5：keratinocyte 幹細胞的階層式與隨機式模型。這兩個模型被用來解釋基底表皮中幹細胞與其他增生細胞的行為。A 在階層式模型中，幹細胞進行不頻繁的不對稱分裂，產生一個新的幹細胞與一個子代過渡放大（transit amplifying, TA）細胞。與幹細胞不同，TA 細胞頻繁且對稱地分裂，產生兩個 TA 細胞；在此模型中，它們構成基底 keratinocytes 的大多數。經過數輪分裂後，TA 細胞退出細胞週期並向基底上層移動，啟動 keratinocyte 終末分化程序。每一個表皮幹細胞及其後代形成一個逐步分化細胞的垂直柱狀結構，稱為表皮增生單位（epidermal proliferation unit, EPU）。B 在隨機式模型中，表皮幹細胞的分裂罕見且通常為不對稱，產生一個新的幹細胞與一個已定向的前驅細胞；然而，偶爾也會發生隨機的對稱分裂，產生兩個幹細胞或兩個前驅細胞。在此模型中，已定向的前驅細胞構成基底層的主體，它們在該處頻繁分裂以維持表皮，方式是產生一個新的前驅細胞與一個離開基底層進行終末分化的細胞，或是產生兩個同一命運的細胞。兩種幹細胞模型的面向都有可能發生於皮膚中，取決於位置或外在刺激，這解釋了為何支持兩種模型的實驗證據皆存在。DNA 標記（例如 5-bromo-2-deoxyuridine 或 tritiated thymidine）的滯留，基於幹細胞緩慢循環的本質，被用作幹細胞的體內標記。
圖 2.6：keratinocyte 與 melanocyte 幹細胞。注意膨大部與外毛根鞘是相連續的。
圖 2.7：遺傳性皮膚疾病之幹細胞治療策略。A 一種策略是從病人身上分離表皮幹細胞，在體外矯正其基因缺陷（例如使用病毒載體），再將含有矯正後幹細胞的上皮薄片移植回病人身上。B 基因治療亦可能運用誘導性多能幹細胞（iPS cells），該細胞由體細胞（例如 fibroblasts）產生。在這些細胞中，基因缺陷可透過如 CRISPR/Cas9 為基礎的標的基因體編輯等技術加以矯正（見圖 3.13），接著將其分化為 keratinocytes 並移植至病人身上。C 第三種策略涉及使用造血幹細胞（hematopoietic stem cells, HSC）。在全身性投予後（於前置處置之後），異體 HSC 細胞具有歸巢至皮膚的能力（例如至表皮鬆解水疱症病人的受傷部位），並產生分化的後代細胞以提供所需的皮膚蛋白（例如 collagen VII）。D 最後，治療性基因可經由病毒或其他載體直接投予病人。為達成永久性矯正，載體必須以能提供該蛋白質至皮膚的幹細胞為標的。由 Maranke I. Koster, PhD 提供。
表 2.2：皮膚幹細胞。ATOH1, atonal homolog 1；CD24, 參與細胞黏著與訊息傳遞的醣蛋白；CD34, 造血前驅細胞與內皮細胞的標記；CD71, transferrin receptor；CD146, melanoma cell adhesion molecule/MUC18/S-Endo-1 antigen；CD200, 傳遞負向免疫調節訊號的穿膜醣蛋白（可能參與維持免疫耐受性）；GLI1, GLI family zinc finger 1；LGR5/6, leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5/6；LRIG1, leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 1（epidermal growth factor receptor 拮抗劑與幹細胞靜止狀態的調節者）；MCSP, melanoma-associated chondroitin sulfate proteoglycan；PHLDA1, pleckstrin homology-like domain, family A, member 1；SCA1, stem cell antigen 1；SOX2/9, SRY (sex determining region Y)-box 2/9；TYRP, tyrosinase-related protein。