毛囊與毛囊皮脂腺頂泌汗腺錯構瘤（Follicular and Folliculosebaceous-Apocrine Hamartomas）
錯構瘤（hamartomas）是由某部位原生的細胞成分以異常比例組成的良性增生。先天性錯構瘤，例如皮脂腺母斑（nevus sebaceus），正確而言應稱為母斑（nevus）。錯構瘤可為後天性並以類似腫瘤的方式呈現，雖然此類病灶並不代表真正的腫瘤。
毛囊皮脂腺頂泌汗腺單位的增生通常類似錯構瘤。毛囊皮脂腺頂泌汗腺單位包含毛囊上皮、毛囊間質，以及皮脂腺與頂泌汗腺成分；因此其顯微鏡下多樣的衍生物並不令人意外。許多我們視為腫瘤性的毛囊增生，例如 trichoblastoma，具有整合性的基質，因此毛囊錯構瘤與毛囊腫瘤之間的區別有時模糊不清。
毛囊母斑（Hair follicle nevus）
毛囊母斑是真正的錯構瘤，通常為先天性，其中毛髮及包覆它們的毛囊具有異常的形態或大小，或數目增加。近期在兩位毛囊母斑病人中描述了 FGFR2 的合子後功能獲得型變異5a。
毛囊母斑，亦稱為毳毛錯構瘤（vellus hamartoma），表現為小丘疹，細毛自其表面均勻突出。病灶典型侵犯臉部，且常位於耳朵附近。副耳屏（accessory tragus）與毛囊母斑有所重疊，並有人提出這兩個實體是同一種。Nevus pilosus 一詞指的是以緊密排列的非毳毛為特徵的錯構瘤。
顯微鏡下，毛囊母斑呈現圓頂狀表面，並有正常形成的毳毛毛囊數目增加。其構型可能類似正常皮膚。副耳屏展現相同的型態，但若存在且能找到深部下方的透明軟骨，則具獨特的可辨識性。Nevus pilosus 的特徵為緊密排列的終毛毛囊。
不需要治療。可考慮為美容目的切除。在評估幼童的毛囊母斑或副耳屏時，可向家長說明病灶的相對大小會隨時間縮小。也就是說，孩童的生長速度會不成比例地快於病灶。
Trichofolliculoma
Trichofolliculoma 並不代表真正的腫瘤。此名詞指的是一群毛囊錯構瘤，其中毛囊結構自中央擴張的漏斗部空間發出。
Trichofolliculoma 表現為侵犯臉部、頭皮或上軀幹的丘疹或結節。許多病例在臨床上並不具特徵性。有時可辨識出中央的毛囊開口或小孔，其中可能藏有一小簇色素較淡的毛髮（圖 111.2）。罕見情況下，臨床表現會是大型結節或囊腫，或在不常見部位的多發性病灶。以皮膚鏡觀察，白色毳毛自界線分明的粉紅色丘疹突出，此被比喻為「發霉的桃子」。
在典型情況下，trichofolliculoma 由一個中央囊狀空間組成，具漏斗部角化與中央正角化物質。有時在囊腫內可辨識出毛幹的橫切面。相對發育良好且偶爾形狀怪異的毳毛毛囊自中央結構呈放射狀突出（圖 111.3）。這些毛囊通常展現球部與乳頭，並表現內鞘、外鞘與峽部（isthmic）分化。整個結構，包括中央囊腫及其相關的放射狀毛囊，皆由血管化的纖維性（類似血管纖維瘤）基質所包覆。
這些放射狀毛囊常被切成切線面，因而造成相當大的顯微鏡下變異，有時需要對組織塊做更深層的切片才能診斷。若放射狀毛囊伴有皮脂腺，此錯構瘤可稱為皮脂腺型 trichofolliculoma（sebaceous trichofolliculoma）。此診斷上的細分並無任何臨床意義。
毛囊皮脂腺囊性錯構瘤（folliculosebaceous cystic hamartoma）一詞曾被用於一群獨立於 trichofolliculoma 之外所描述的結節性與囊性病灶。毛囊皮脂腺囊性錯構瘤顯示一個中央漏斗部囊腫，毛囊與皮脂腺成分自其發出，包圍的基質可為纖維性或黏液樣，且常含有脂肪細胞。與其說是一個獨特的實體，毛囊皮脂腺囊性錯構瘤似乎更可能代表一個大型囊性的皮脂腺型 trichofolliculoma。
由 Christine Ko, MD 提供。
Trichofolliculoma。纖細的毳毛自一個具擴張中央孔的膚色丘疹冒出。
Pilar sheath acanthoma 的特徵為囊狀擴張的毛囊構型並向表面上皮開口，與 trichofolliculoma 頗為相似。然而，在 pilar sheath acanthoma 中，自囊狀擴張放射而出的細胞小葉僅重現毛囊峽部與外鞘，而未形成完整的毛囊結構。此外，pilar sheath acanthoma 不具有 trichofolliculoma 所有的包覆性纖維基質。
Trichofolliculoma 完全良性且不需治療。若 trichofolliculoma 經切片而被發現，則不需進一步介入。
Fibrofolliculoma、毛囊周圍纖維瘤（perifollicular fibroma）與 trichodiscoma
Fibrofolliculoma 代表一種同時包含毛囊上皮與間質成分的附屬器錯構瘤。毛囊周圍纖維瘤（perifollicular fibroma）與 trichodiscoma 是獨立描述的，但很可能代表與 fibrofolliculoma 位於同一光譜上的純間質性增生。部分權威認為毛囊周圍纖維瘤與血管纖維瘤有關。
Fibrofolliculomas、毛囊周圍纖維瘤與 trichodiscomas 在臨床上並不具特徵性。它們全都表現為小型、膚色至色素減退的丘疹，侵犯頭頸部或上軀幹。這些丘疹常以多發性方式呈現（圖 111.4A–D）。在此情境下，應強烈考慮 Birt–Hogg–Dubé 症候群（圖 111.5）的可能性，這是一種以多發性 fibrofolliculomas、trichodiscomas 與類似軟垂疣（acrochordon）病灶為典型表現的體染色體顯性疾患。主要的全身性表現為腎臟腫瘤（其中大多數為嗜酸細胞瘤 oncocytomas，或嫌色細胞型或混合嫌色細胞—嗜酸細胞型的腎細胞癌）、肺囊腫與自發性氣胸（表 111.1）。在受影響的病人中亦曾報告結腸息肉與結締組織母斑，以及多發性原發性皮膚黑色素瘤。然而，與一般族群相比是否有顯著增加的黑色素瘤風險，尚未確定。腫瘤抑制基因 FLCN（編碼 folliculin，一種參與細胞間黏附的蛋白質）的異型合子突變是此症候群的基礎（見表 111.1）。
臉部與耳廓的多發性丘疹亦可見於家族性多發性盤狀纖維瘤（familial multiple discoid fibromas）的病人，但無全身性表現，亦無 FLCN 突變。在這些病人中已偵測到 FNIP1（編碼一種 folliculin 交互作用蛋白）的突變。
在低倍鏡下，fibrofolliculoma 展現自毛囊皮脂腺單位峽部層次發出的細長毛囊被膜（follicular mantle）細胞索（圖 111.4E）。通常這些細胞索由外觀略帶基底樣的細胞組成，有時可辨識出微小的整合性成熟皮脂細胞（sebocytes）集合。在某些情況下，上皮成分可能呈現手套（mitt）樣形態，包覆血管化的纖維性基質。
毛囊周圍纖維瘤幾乎全由基質組成，該基質與 fibrofolliculoma 及血管纖維瘤的基質成分相同。病灶由紡錘狀與星狀細胞組成，環繞毛囊呈同心圓排列，分布於增厚的膠原束之間，並有相稱數量的介於其間的小型薄壁血管。有時可辨識出同時存在的毛囊上皮增生成分，儘管與 fibrofolliculoma 相比其上皮往往不明顯。Trichodiscoma 曾被 Pinkus 認為代表一種朝 haarscheibe（毛盤，hair disk）分化的獨特增生，而該結構很可能是虛構的。較近期，trichodiscomas 已被詮釋為具黏液樣（而非纖維性）基質的 fibrofolliculomas 或毛囊周圍纖維瘤。最後，所謂的神經毛囊性錯構瘤（neurofollicular hamartoma）現被認為是一種以紡錘細胞為主的 trichodiscoma。
Fibrofolliculomas、毛囊周圍纖維瘤與 trichodiscomas 皆為良性且不需手術治療。可採用表淺電乾燥法、雷射汽化或磨皮術以改善多發性病灶。與結節性硬化症的血管纖維瘤不同，外用 rapamycin 並未使 Birt–Hogg–Dubé 症候群的 fibrofolliculomas 獲得美容上的改善。
皮脂腺母斑（Nevus sebaceus）
皮脂腺母斑原稱為器官樣母斑（organoid nevus），通常被視為一種皮脂腺病灶，且在歷史上一直是描述皮脂腺腫瘤章節中首先討論的實體。事實上，皮脂腺母斑是一種非腫瘤性的畸形，包含毛囊、皮脂腺與頂泌汗腺成分以及表皮增生。
皮脂腺母斑代表一種典型的母斑或先天性畸形。出生時，病灶僅略微隆起且不易察覺。皮脂腺母斑常侵犯頭皮或臉部，偶爾侵犯頸部，罕見侵犯軀幹。呈線狀的病灶沿 Blaschko 線分布，儘管在體積小時可能難以察覺。在頭皮上，母斑會維持無毛或大致無毛，而嬰兒的毛髮則在其周圍正常生長。在兒童期，母斑會略微增厚並呈現黃色或橙色調（圖 111.6）。至青春期，會發生進行性增厚，表面變得呈鵝卵石狀或疣狀。特別是當皮脂腺母斑侵犯範圍較廣泛時，需要考慮 Schimmelpenning 症候群或色素角化性斑痣性錯構瘤病（phakomatosis pigmentokeratotica）的可能性（見第 62 章）。
在一項針對 65 個皮脂腺母斑的研究中，偵測到 HRAS（95% 的母斑）與 KRAS（5%）的合子後體細胞突變。在 Schimmelpenning 症候群的個體中亦偵測到 HRAS 與 KRAS 突變的鑲嵌現象。較常見的突變已被顯示會導致 MAPK 與 PI3K-AKT 路徑的活化（見圖 113.1）。在皮脂腺母斑內發生的 syringocystadenoma papilliferum 或 trichoblastoma 帶有與其下方母斑相同的 HRAS 突變。
皮脂腺母斑代表次發性附屬器腫瘤發展的沃土，通常為良性但偶爾為惡性。過去世代的皮膚科醫師被教導，隨時間推移這些病灶中有 10% 或更多會發展出次發性癌，儘管此數字缺乏充分佐證。絕大多數的次發性增生代表良性的毛囊胚芽性（類似 trichoblastoma）病灶；次發性基底
細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）的實際發生率 <1%。歷史上，syringocystadenoma papilliferum（乳頭狀汗管腺瘤，papillary syringoadenoma）曾被認為代表最常見的次發性增生（圖 111.7），但近期的分析顯示 trichoblastoma 發生得更為頻繁。其他常見的次發性腫瘤包括 tricholemmoma、促結締組織增生型 tricholemmoma（desmoplastic tricholemmoma）、皮脂腺腺瘤（sebaceous adenoma）、頂泌汗腺腺瘤（apocrine adenoma）與 poroma。次發性皮脂腺癌或頂泌汗腺癌僅罕見發生於皮脂腺母斑中。惡性腫瘤很可能只在長期存在或被忽視的病灶中發生，但在極少數情況下可成為死亡的原因。
當皮脂腺母斑內發展出結節，且皮膚鏡下注意到大型藍灰色卵圓形巢時，則應評估這些巢的型態。若整個病灶為單一藍灰色巢（對稱型態）則傾向 trichoblastoma，而巢的不對稱型態則傾向 BCC。
在皮脂腺母斑中，主要的畸形在於個別的毛囊皮脂腺單位。嬰兒期的皮脂腺母斑在顯微鏡下可能不明顯，特別是當切片檢體僅包含病灶皮膚時，因為畸形的毛囊單位很小且與正常相差無幾。在兒童後期取自頭皮的切除檢體中，微小畸形的病灶毛囊與切片周邊的正常終毛毛囊形成鮮明對比。在深度足夠的檢體中可辨識出小型頂泌汗腺。表皮亦會增厚並逐漸更呈乳頭狀，漸漸呈現類似表皮母斑的構型。
至青春期後期，皮脂腺母斑展現與表皮母斑相同的表皮型態，以棘層肥厚與乳頭層真皮的纖維增生為典型表現。可能有增大的皮脂腺與真皮—表皮交界相接（圖 111.8）。毛囊胚芽細胞的芽亦可能自交界處突出。下方的毛囊單位維持偏小且外觀扭曲，但其皮脂腺小葉的顯著性增加。含濃縮分泌物的擴張頂泌汗腺結構在網狀層真皮中並不罕見。此組織病理表現進入成年期仍維持穩定。
隨時間推移，部分病人會發展出誇張的疣狀表皮增生，頗似尋常疣。有人提出這是人類乳突病毒感染的結果。次發性腫瘤常見，而 trichoblastoma、tricholemmoma 與 syringocystadenoma 經常被觀察到。Syringocystadenoma 與皮脂腺母斑之間的強烈關聯，使得每當做出 syringocystadenoma 的診斷時皆值得仔細審視，以確認是否能在同一檢體中找到皮脂腺母斑。
由於過去認為癌常在皮脂腺母斑內發生，轉化的風險曾被用作完全切除的正當理由。事實上，次發性癌發生的風險很低。然而，次發性良性腫瘤（例如 syringocystadenoma 或 trichoblastoma）發生的風險則相對較高。此外，明確的是皮脂腺母斑隨時間會變得日益疣狀且顯眼。有鑑於此，在兒童後期進行保守性的完全切除代表一種常被採用、但非必要的處置方式。頭皮內的病灶對病人而言可能難以在臨床上追蹤。對於顏面病灶，可考慮在兒童期、於次發性疣狀變化發生之前予以切除。切除的邊界可以較窄。以削除法或雷射汽化移除通常無法成功。
混合瘤（mixed tumor，軟骨樣汗管瘤 chondroid syringoma）
皮膚混合瘤（cutaneous mixed tumor），亦稱為軟骨樣汗管瘤（chondroid syringoma），代表一種具毛囊皮脂腺頂泌汗腺分化的後天性錯構瘤，自其被
描述以來即被詮釋為附屬器腺瘤。儘管有此傳統，作者認為混合瘤最好歸類為錯構瘤。然而，PLAG1 融合基因（包括 NDRG1-PLAG1 與 TRPS1-PLAG1）的存在，支持將其分類為真正的腫瘤。這些融合基因導致 PLAG1（pleomorphic adenoma gene 1，一種鋅指轉錄因子）的過度表現。
混合瘤的基質總是豐富，在傳統切片中一般占某一病灶表面積的一半，
而上皮成分通常呈異質性。有人將皮膚混合瘤與唾液腺的混合瘤（多形性腺瘤，pleomorphic adenoma）相類比。由於它們具有共同的融合基因，此比較有一定的有效性。然而，重要的是注意唾液腺多形性腺瘤在生物學意義上的表現是一個腫瘤，因為若未完全摘除則具有局部復發的傾向，且具有演變為惡性的潛能。相對地，軟骨樣汗管瘤代表一種惰性過程，幾乎不具增生能力，且在核出（enucleation）後罕見復發。
部分作者認為軟骨樣汗管瘤與皮膚肌上皮瘤（cutaneous myoepithelioma）代表一個光譜的兩端，此概念由某些軟骨樣汗管瘤特別富含肌上皮細胞這一事實所支持。此外，部分作者認為皮膚與唾液腺混合瘤是相關的肌上皮腫瘤，因為它們可具有類似的涉及 PLAG1 的基因重排。
混合瘤的臨床表現並不具特徵性。病灶表現為皮膚丘疹結節，可能被誤認為囊腫（圖 111.9）。侵犯頭頸部常見，病灶亦可能發生於軀幹或腋窩或生殖器皮膚。
混合瘤在病理上表現為界線分明的結節，位於深部網狀層真皮或皮下組織。其雙相性形態包括被大量多樣基質所包圍的上皮結構。基質中總是有顯著的膠原成分，但亦可見黏液樣與脂肪細胞區域。儘管其名稱如此，基質中的透明軟骨僅見於不到一半的軟骨樣汗管瘤。
黃棕色疣狀斑塊，其中發展出一個糜爛、粉紅色、分葉狀的丘疹結節。由 Kalman Watsky, MD 提供。
混合瘤的上皮成分展現兩種主要型態。大多數混合瘤展現大型互相吻合與分支的小管，由兩層細胞襯覆——管腔緣具斷頭式分泌的柱狀細胞，以及周邊的立方細胞；此構型被稱為頂泌汗腺型混合瘤（apocrine mixed tumor，圖 111.10）。較不常見者，混合瘤展現的上皮成分包含許多小型、圓形、具角質膜（cuticulated）的導管（圖 111.11）。此類病灶曾被某些人詮釋為外泌汗腺型。然而，較可能的是所有混合瘤皆為毛囊皮脂腺頂泌汗腺譜系的錯構瘤，而上皮成分的構型可有所變化。
頂泌汗腺型混合瘤的上皮成分亦常包含毛囊與皮脂腺成分。毛囊分化可由小簇的毛囊胚芽細胞、外鞘細胞的小葉、具峽部或漏斗部角化的囊性病灶，以及毛母質細胞叢所構成。亦可能發現小群的皮脂細胞。
此型態通常被稱為「外泌汗腺」型混合瘤，於令人聯想到透明軟骨的大量基質內顯示小型類似汗管瘤的導管。
軟骨樣汗管瘤中肌上皮細胞的數量不一。罕見完全由肌上皮細胞組成的腫瘤被歸類為皮膚肌上皮瘤（見下文）。
混合瘤為良性且惰性。大多數病灶以單純核出治療，殘留／復發的風險極小。與唾液腺來源的混合瘤相反，並無以邊界切除的必要。
圖 111-1：毛囊皮脂腺頂泌汗腺單位與外泌汗腺，以及朝毛囊、皮脂腺、頂泌汗腺與外泌汗腺分化之附屬器腫瘤的例子
圖 111.1 毛囊皮脂腺頂泌汗腺單位與外泌汗腺，以及朝毛囊、皮脂腺、頂泌汗腺與外泌汗腺分化之附屬器腫瘤的例子。
圖 111-2
圖 111.2
圖 111-3：Trichofolliculoma
圖 111.3 Trichofolliculoma。有一個中央開闊的毛囊漏斗部，完全形成或接近完全形成的毛囊自其放射而出。由 Luis Requena, MD 提供。
圖 111-4：與 Birt–Hogg–Dubé 症候群相關的 fibrofolliculomas——臨床與組織病理表現
圖 111.4 與 Birt–Hogg–Dubé 症候群相關的 fibrofolliculomas——臨床與組織病理表現。A、B 耳部與頸部多發性、小型、膚色至白色的丘疹。C 臉頰與鼻部多發性平滑丘疹，呈膚色至相對色素減退；它們缺乏背景皮膚的微血管擴張。D 面中部數十個白灰色丘疹，其中部分已融合。E 基底樣細胞索自毛囊皮脂腺單位發出，形成包覆纖細纖維基質的手套樣構型。B，由 Kalman Watsky, MD 提供；C，由 Barry Goldberg, MD 提供；D，由 Edward Cowen, MD 提供。
圖 111-5：與遺傳性症候群相關的多發性顏面丘疹或丘疹結節
圖 111.5 與遺傳性症候群相關的多發性顏面丘疹或丘疹結節。Gardner 症候群的病人可在頭頸部區域發展出多發性表皮樣包涵囊腫（有時具毛母質分化的病灶）與骨瘤。多發性汗管瘤（syringomas）在 Down 症候群病人中發生頻率增加。AR, autosomal recessive；EICs, epidermoid inclusion cysts。
圖 111-6：皮脂腺母斑
圖 111.6 皮脂腺母斑。一名孩童頭皮上呈線狀構型的橙色、蠟樣、無毛斑塊。由 Julie V. Schaffer, MD 提供。
圖 111-7：發生於皮脂腺母斑內的 syringocystadenoma papilliferum
圖 111.7 發生於皮脂腺母斑內的 syringocystadenoma papilliferum。
圖 111-8：皮脂腺母斑
圖 111.8 皮脂腺母斑。A 表皮呈乳頭狀方式增生，頗似表皮母斑的型態。此伴隨附屬器畸形，具增大的皮脂腺小葉。注意頂泌汗腺（箭頭）。B 粗大空泡化的細胞質可診斷為皮脂細胞。
圖 111-9：軟骨樣汗管瘤（混合瘤）
圖 111.9 軟骨樣汗管瘤（混合瘤）。上唇皮膚部位的外生性分葉狀結節。注意病灶內數個白色區域與微血管擴張的血管。由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 111-10：具明顯頂泌汗腺分化的混合瘤（軟骨樣汗管瘤）
圖 111.10 具明顯頂泌汗腺分化的混合瘤（軟骨樣汗管瘤）。於透明化基質內成簇擴張的分支小管。這些小管由柱狀細胞襯覆，管腔內含分泌物質。可見顯著的頂泌汗腺分化並呈「斷頭式」型態（插圖）。
圖 111-11：具導管分化的混合瘤（軟骨樣汗管瘤）
圖 111.11 具導管分化的混合瘤（軟骨樣汗管瘤）。
表 111-1：Birt–Hogg–Dubé 症候群（BHDS）的診斷與評估指引
表 111.1 Birt–Hogg–Dubé 症候群（BHDS）的診斷與評估指引。根據 European Birt–Hogg–Dubé Consortium，診斷需要一項主要或兩項次要準則，而其他診斷準則則需辨識出 FLCN 的致病性變異。CT, computed tomography；MRI, magnetic resonance imaging。改編自 Sattler EC, Steinlein OK. Birt-Hogg-Dubé syndrome – GeneReviews® – NCBI Bookshelf; 2020 (www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK1522)。