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毛囊與毛囊皮脂腺頂泌汗腺型錯構瘤 (Follicular and Folliculosebaceous-Apocrine Hamartomas)

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tags皮膚科, adnexal_neoplasm, hamartoma, trichofolliculoma, fibrofolliculoma, birt_hogg_dube_syndrome, nevus_sebaceus, mixed_tumor
aliases毛囊與毛囊皮脂腺頂泌汗腺錯構瘤, Follicular and Folliculosebaceous-Apocrine Hamartomas, 皮脂腺母斑, 軟骨樣汗管瘤

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毛囊與毛囊皮脂腺頂泌汗腺型錯構瘤 (Follicular and Folliculosebaceous-Apocrine Hamartomas)

總論

  • 錯構瘤 (hamartoma) = 由該部位原生細胞成分以異常比例組成的良性增生。
  • 先天性錯構瘤（如皮脂腺痣 nevus sebaceus）應稱為痣 (nevus)；錯構瘤亦可為後天性、以腫瘤樣方式表現，但非真正新生物。
  • 毛囊皮脂腺頂泌汗腺單位包含毛囊上皮、毛囊間質、皮脂腺與頂泌汗腺成分，故其顯微樣貌多變。
  • 許多被視為新生物的毛囊增生（如毛髮上皮瘤 trichoblastoma）帶有整合性間質 (integral stroma)，因此毛囊錯構瘤與毛囊新生物的界線有時模糊。

毛囊痣 (Hair follicle nevus)

  • 真正的錯構瘤，通常為先天性；毛髮與包覆之毛囊形態或大小異常，或數目增加。
  • 近期在 2 名毛囊痣病人發現 FGFR2 的受精後 (postzygotic) 功能獲得型變異。
  • 又稱毳毛錯構瘤 (vellus hamartoma)：小丘疹，細毛自表面均勻突出；典型位於臉部，常在耳附近。
  • 附耳 (accessory tragus) 與毛囊痣重疊，有人認為兩者為同一疾病。Nevus pilosus 指以密集非毳毛型毛髮為特徵的錯構瘤。
  • 病理：圓頂狀表面，正常形成之毳毛毛囊增多，構型可能近似正常皮膚。附耳型態相同，但若能找到深部下方的透明軟骨 (hyaline cartilage) 即可獨立辨識。Nevus pilosus 則為密集終毛型毛囊。
  • 治療：不需治療；可為美容考量切除。對幼童可告知家屬病灶相對大小會隨時間變小（小孩長得比病灶快得多）。

毛囊瘤 (Trichofolliculoma)

  • 非真正新生物；為一組毛囊錯構瘤，毛囊結構自中央擴張的漏斗部 (infundibular) 空腔放射而出。
  • 臨床：臉部、頭皮或上軀幹的丘疹或結節；多數不具臨床特異性。有時可見中央毛囊開口，內含一小簇色澤較淡的毛髮。罕見表現為大結節、囊腫或多處少見部位病灶。
  • 皮膚鏡：白色毳毛自邊界清楚的粉紅色丘疹突出，被比喻為「發霉的桃子 (moldy peach)」。
  • 病理：中央囊狀空腔具漏斗部角化與中央正角質 (orthokeratin)，有時可見毛幹橫切面；相對發育良好（偶爾形狀怪異）的毳毛毛囊自中央結構放射突出，通常具毛球與毛囊乳突，並有內鞘、外鞘與峽部 (isthmic) 分化；整體結構被血管化纖維性（類血管纖維瘤 angiofibroma-like）間質包裹。
  • 放射狀毛囊常被切成斜切面，造成顯微變異大，有時需深切片才能診斷。
  • 若放射狀毛囊伴隨皮脂腺 → 可稱皮脂腺型毛囊瘤 (sebaceous trichofolliculoma)，無臨床意義。
  • 毛囊皮脂腺囊性錯構瘤 (folliculosebaceous cystic hamartoma)：中央漏斗部囊腫，毛囊與皮脂腺成分自其發出，周圍間質可為纖維性或黏液性，常含脂肪細胞。可能只是大型囊性皮脂腺型毛囊瘤，而非獨立疾病。
  • 鑑別：毛鞘棘皮瘤 (pilar sheath acanthoma) — 亦有囊狀擴張毛囊向表面開口，但自囊狀擴張放射出的細胞小葉只重現毛囊峽部與外鞘，未形成完整毛囊結構；且無毛囊瘤的包覆性纖維間質。
  • 治療：完全良性，不需治療；若由切片診斷出，無需進一步處置。

纖維毛囊瘤、毛囊周纖維瘤與毛盤瘤 (Fibrofolliculoma, perifollicular fibroma, trichodiscoma)

  • 纖維毛囊瘤為含毛囊上皮與間質成分的附屬器錯構瘤；毛囊周纖維瘤與毛盤瘤獨立被描述，但可能是同一光譜上的純間質增生。部分權威認為毛囊周纖維瘤與血管纖維瘤 (angiofibroma) 相關。
  • 臨床：三者均無臨床特異性，皆為小的膚色至色素減退丘疹，位於頭頸或上軀幹，常多發。
  • 多發時應強烈考慮 Birt–Hogg–Dubé 症候群 (BHDS)：
    • 自體顯性；多發性纖維毛囊瘤、毛盤瘤與類軟垂疣 (acrochordon-like) 病灶。
    • 主要系統表現：腎臟腫瘤（多為 oncocytoma，或 chromophobe / hybrid chromophobe–oncocytoma 型腎細胞癌）、肺囊泡、自發性氣胸。
    • 亦曾報告大腸多發性息肉、結締組織痣、多發原發性皮膚黑色素瘤；但黑色素瘤風險是否顯著高於一般族群尚未確定。
    • 病因：腫瘤抑制基因 FLCN（編碼 folliculin，參與細胞間黏附）的異型合子突變。
  • 家族性多發性圓盤狀纖維瘤 (familial multiple discoid fibromas)：亦可見臉部與耳廓多發丘疹，但無系統表現、無 FLCN 突變；已偵測到 FNIP1（編碼 folliculin interacting protein）突變。
  • 病理：
    • 纖維毛囊瘤：低倍下可見細長的毛囊被 (follicular mantle) 細胞股自峽部層次的毛囊皮脂腺單位發出；細胞略呈基底樣，有時可見小群成熟皮脂細胞；上皮成分有時呈「手套狀 (mitt-like)」包住血管化纖維間質。
    • 毛囊周纖維瘤：幾乎全為間質，與纖維毛囊瘤及血管纖維瘤的間質相同；紡錘狀與星狀細胞同心環繞毛囊排列，分布於增厚膠原束之間，並有相稱數量的小薄壁血管；有時可見毛囊上皮增生，但上皮較纖維毛囊瘤不明顯。
    • 毛盤瘤：Pinkus 原認為朝 haarscheibe（毛盤）分化，但該結構可能並不存在；近期解釋為間質呈黏液性（而非纖維性）的纖維毛囊瘤或毛囊周纖維瘤。所謂 neurofollicular hamartoma 現視為以紡錘細胞為主的毛盤瘤。
  • 治療：均為良性，無需手術。多發病灶可用淺層電乾燒 (electrodesiccation)、雷射消融或磨皮 (dermabrasion) 改善。與結核性硬化症的血管纖維瘤不同，外用 rapamycin 對 BHDS 的纖維毛囊瘤無美容改善。

皮脂腺痣 (Nevus sebaceus)

  • 原稱器官樣痣 (organoid nevus)；常被視為皮脂腺病灶，但實為非新生物性畸形，包含毛囊、皮脂腺、頂泌汗腺成分與表皮增生。
  • 臨床病程：
    • 出生時僅略隆起、不易察覺。常見於頭皮或臉部，偶見頸部，罕見軀幹。
    • 線狀病灶沿 Blaschko 線分布（病灶小時可能難以辨識）。
    • 頭皮病灶保持無毛或幾乎無毛，嬰兒毛髮在其周圍正常生長。
    • 兒童期略增厚，轉為黃色或橘色調；青春期進行性增厚，表面變為卵石狀或疣狀。
    • 若侵犯範圍較廣，需考慮 Schimmelpenning 症候群或 phakomatosis pigmentokeratotica（見第 62 章）。
  • 分子：65 例皮脂腺痣研究中偵測到受精後體細胞突變 HRAS（95%）與 KRAS（5%）；Schimmelpenning 症候群個體亦有 HRAS/KRAS 鑲嵌現象。較常見突變導致 MAPK 與 PI3K-AKT 路徑活化。發生於皮脂腺痣內的乳頭狀汗管囊腺瘤 (syringocystadenoma papilliferum) 或毛髮上皮瘤帶有與下方痣相同的 HRAS 突變。
  • 次級腫瘤：
    • 皮脂腺痣是次級附屬器新生物的沃土，多為良性，偶為惡性。
    • 過去教科書稱 10% 以上會發生次級癌，但此數據依據薄弱；絕大多數次級增生為良性毛囊胚 (trichoblastoma-like) 病灶，次級基底細胞癌 (BCC) 的實際發生率 <1%。
    • 歷史上認為乳頭狀汗管囊腺瘤最常見，但近期分析顯示毛髮上皮瘤更常發生。其他常見次級新生物：毛鞘瘤 (tricholemmoma)、硬化性毛鞘瘤 (desmoplastic tricholemmoma)、皮脂腺瘤 (sebaceous adenoma)、頂泌汗腺瘤 (apocrine adenoma)、汗孔瘤 (poroma)。
    • 次級皮脂腺癌或頂泌汗腺癌罕見；惡性通常只在長期或被忽略的病灶發生，但例外情況可致命。
  • 皮膚鏡：痣內出現結節且見大型藍灰卵圓形巢時，評估巢的分布形態 — 整個病灶為藍灰巢（對稱型）偏向毛髮上皮瘤；不對稱型偏向 BCC。
  • 病理：
    • 主要畸形在個別毛囊皮脂腺單位。嬰兒期病灶顯微變化細微（畸形毛囊小、與正常差異不大）。
    • 兒童後期頭皮切除標本中，微小畸形病灶毛囊與周邊正常終毛毛囊形成強烈對比；深度足夠的標本可見小型頂泌汗腺。
    • 青春期晚期表皮形態與表皮痣相同（棘層增厚與乳突真皮纖維增生 fibroplasia），皮脂腺可增大並與真皮表皮交界相連，毛囊胚細胞芽亦可自交界突出；下方毛囊單位仍小且變形，但皮脂腺小葉更顯著；網狀真皮常可見擴張且內含濃縮分泌物的頂泌汗腺結構。此病理型態進入成年後保持穩定。
    • 部分病人日後發展出誇張的疣狀表皮增生（類似 verruca vulgaris），有人認為與人類乳突病毒感染有關。
    • 由於汗管囊腺瘤與皮脂腺痣關聯強烈，每當診斷汗管囊腺瘤時應仔細檢視同一標本是否有皮脂腺痣。
  • 治療：
    • 過去以癌變風險作為完全切除的理由；實際上次級癌風險低，但次級良性新生物（汗管囊腺瘤、毛髮上皮瘤）風險相對高，且病灶隨時間變得越來越疣狀、顯眼。
    • 因此兒童後期保守性完全切除是常用但非必要的做法；頭皮病灶病人自行追蹤困難。臉部病灶可考慮於兒童期、在出現次級疣狀變化前切除，切除邊界可窄。
    • 削除 (shave) 或雷射消融通常無法成功清除。

混合瘤／軟骨樣汗管瘤 (Mixed tumor / chondroid syringoma)

  • 為具毛囊皮脂腺頂泌汗腺分化的後天性錯構瘤，自被描述以來被解釋為附屬器腺瘤；作者認為最好歸為錯構瘤。但 PLAG1 融合基因（含 NDRG1-PLAG1、TRPS1-PLAG1）的存在支持其為真正新生物；融合基因導致 PLAG1（pleomorphic adenoma gene 1，一種鋅指轉錄因子）過度表現。
  • 與唾液腺混合瘤（pleomorphic adenoma）的類比因共有融合基因而有部分道理；但唾液腺 pleomorphic adenoma 在生物學上表現如新生物（不完全切除易局部復發、可惡性轉變），而軟骨樣汗管瘤是幾乎沒有增殖能力的惰性病程，摘出後極少復發。
  • 部分作者認為軟骨樣汗管瘤與皮膚肌上皮瘤 (cutaneous myoepithelioma) 是同一光譜的兩端（部分軟骨樣汗管瘤富含肌上皮細胞支持此概念）；亦有作者認為皮膚與唾液腺混合瘤是相關的肌上皮新生物，因其可有相似的 PLAG1 基因重組。
  • 臨床：無特異性，為皮膚丘疹結節，可被誤認為囊腫；常見於頭頸，亦可發生於軀幹、腋下或生殖器皮膚。
  • 病理：
    • 邊界清楚的結節，位於深部網狀真皮或皮下。雙相 (biphasic) 形態：上皮結構被大量多樣間質包圍。
    • 間質永遠有顯著膠原成分，亦可見黏液性與脂肪性區域；儘管名為「軟骨樣」，間質透明軟骨在不到一半的軟骨樣汗管瘤中出現。
    • 上皮成分兩種主要型態：
      1. 頂泌汗腺型混合瘤（多數）：大型互相吻合、分支的小管，由兩層細胞排列 — 管腔面具斷頭分泌的柱狀細胞，周邊為立方細胞。
      2. 較少見：上皮成分含許多小圓形、具角質層 (cuticulated) 的導管，部分人解釋為小汗腺型（即所謂「eccrine」型，呈汗管瘤樣小導管位於類透明軟骨的豐富間質中）。
    • 作者傾向認為所有混合瘤都是毛囊皮脂腺頂泌汗腺來源的錯構瘤，只是上皮成分構型可變。
    • 頂泌汗腺型混合瘤的上皮成分也常包含毛囊與皮脂腺成分：小群毛囊胚細胞、外鞘細胞小葉、具峽部或漏斗部角化的囊性病灶、毛髮基質細胞群，以及小群皮脂細胞。
    • 軟骨樣汗管瘤中肌上皮細胞數量不一；罕見完全由肌上皮細胞組成者歸類為皮膚肌上皮瘤。
  • 治療：良性且惰性。多數以單純摘出 (enucleation) 治療，殘留／復發風險極小；與唾液腺混合瘤不同，不需帶邊界切除。


圖 111-4：Birt–Hogg–Dubé 症候群相關的纖維毛囊瘤 — 臨床與組織病理表現。A、B 耳與頸部多發小型膚色至白色丘疹。C 頰部與鼻部多發平滑丘疹，膚色至相對色素減退，缺乏背景皮膚的微血管擴張。D 中臉部數十個白灰色丘疹，部分融合。E 基底樣細胞股自毛囊皮脂腺單位發出，形成手套狀構型包裹纖細纖維間質。


表 111-1：Birt–Hogg–Dubé 症候群 (BHDS) 的診斷與評估指引。依歐洲 BHD 聯盟，診斷需 1 項主要或 2 項次要條件；其他診斷準則則需確認 FLCN 的致病性變異。