妊娠肝內膽汁鬱積（INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY）
同義詞：Cholestasis of pregnancy Obstetric cholestasis Cholestatic jaundice of pregnancy Pruritus/prurigo gravidarum
重點特徵（Key features）
無原發性皮膚病灶的搔癢，發作於第三孕期。
續發性變化與疾病持續時間相關，從細微抓痕到嚴重的結節性癢疹（prurigo nodularis）皆有。
血清總膽汁酸濃度上升具診斷性；組織學為非特異性，IF 為陰性。
早產、產程中胎兒窘迫與死產的風險增加。
在 45%–70% 的後續妊娠中復發。
前言（Introduction）
妊娠肝內膽汁鬱積（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是一種罕見型態、與遺傳連鎖、荷爾蒙依賴且可逆的膽汁鬱積。它典型於妊娠晚期以劇烈搔癢表現。雖然母體預後通常良好（少數可能發生脂肪瀉與維生素 K 缺乏），胎兒風險卻相當顯著。因此，ICP 是最重要必須考慮、並須及時診斷與治療以預防胎兒損害的妊娠搔癢性疾病。
歷史（History）
ICP 於 1907 年由 Kehrer 首度描述。過去，許多混淆源自使用描述性名稱，例如對無皮膚變化者稱「pruritus
gravidarum」，若出現與搔抓相關的皮膚病灶則稱「prurigo gravidarum」。前者常與許多婦女在妊娠期間發生、原因不明的輕微搔癢（極可能與異位性體質相關）混為一談，而後者則與「prurigo of pregnancy」（見下文）混淆。由於包括血清膽汁酸濃度測定在內的實驗室評估僅在少數婦女中執行，ICP 常被漏診。
流行病學（Epidemiology）
ICP 的發生率有顯著的地理與族裔差異。舉例而言，它最常見於南美洲，以玻利維亞與智利的發生率最高（9%–16%），特別是在 Araucanian Indian 婦女中（約 30%）。相對地，歐洲與北美洲的發生率被描述為 0.1% 至 1.5%，而斯堪地那維亞與波羅的海國家則為相對的「熱點」（1%–2%）。部分差異可能可用不同的通報標準來解釋；然而，地方性的群聚以及高達 50% 受影響者有陽性家族史，皆指向遺傳易感性。多胎妊娠中亦可見較高的 ICP 發生率，這可能與這些病人較高的荷爾蒙濃度（例如雌激素）有關。
致病機轉（Pathogenesis）
關鍵要素為膽汁酸排泄減少，導致血清濃度上升。這不僅在母體引發嚴重搔癢，也可能對胎兒產生有害效應。有毒的膽汁酸穿越胎盤，可因異常的子宮收縮性與絨毛膜靜脈血管收縮，以及胎兒心肌細胞功能受損，導致急性胎兒缺氧。一項易感因子是編碼膽汁運輸蛋白之基因（例如 ABCB4、ABCB11、ABCC2）的突變。雖然這些小管運輸蛋白的輕微功能失常在非妊娠個體中可能不會導致臨床症狀，但當運輸蛋白分泌受質的能力被超越時（如妊娠期間高濃度性荷爾蒙的情境下所發生），便可能出現膽汁鬱積的徵象與症狀。其他促成因素為雌激素與黃體素代謝物的膽汁鬱積效應（其於妊娠晚期達到高峰），以及 C 型肝炎病毒感染（見下文）。此外，飲食因素如硒缺乏與腸道通透性增加（「腸漏」，“leaky gut”）也被提出為可能的誘發因子。
臨床特徵（Clinical Features）
病人典型於最後一個孕期以突然發作的劇烈全身性搔癢表現，搔癢常始於手掌與腳掌。看不到原發性皮膚病灶，而因搔抓造成的續發性變化則從早期的細微抓痕，到搔癢持續較久者的顯著結節性癢疹皆有（Fig. 27.7）。
四肢伸側、臀部與腹部通常受侵犯最為嚴重。
雖然黃疸常被提及為 ICP 的常見發現，實際上它僅發生於 10% 的病人。黃疸通常是 ICP 最嚴重且持續最久之發作者的併發症。在此類病人中，同時存在的肝外膽汁鬱積可能伴隨脂肪瀉以及隨後的維生素 K 缺乏，導致產程中與產後出血的風險增加。
搔癢典型持續至分娩，然後於數日內自發消退。病程延長非常不尋常，應促使醫師排除其他肝臟疾病，特別是原發性膽汁性肝硬化。45%–70% 的病人在後續妊娠中復發，而使用口服避孕藥時復發則屬常態。妊娠之間一般並無可偵測到的異常。
ICP 與顯著的胎兒風險相關，特別是早產增加（20%–60%）、產程中胎兒窘迫（20%–30%；
例如羊水胎便染色、胎兒心率異常），以及胎兒死亡（1%–2%）。胎兒風險與血清膽汁酸濃度的上升相關，尤其當濃度超過 40 μmol/l 時。因此，及時診斷與治療至關重要，密切的產科監測亦然。
病理（Pathology）
皮膚與肝臟的組織學發現為非特異性，且病灶周圍皮膚的直接 IF 為陰性。診斷藉由血清總膽汁酸濃度上升而確立（孕婦 >11 μmol/l；非孕婦的正常範圍為 0–6 μmol/l）。濃度可能為正常值的 3 至 100 倍。妊娠期間，即使沒有 ICP，鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）濃度通常也會上升（源自胎盤），而 γ-glutamyl transferase 濃度通常低於非妊娠狀態。ICP 病人的血清轉胺酶濃度通常上升，但 30% 的病人可能為正常。在有黃疸的婦女中，結合型（直接）膽紅素濃度上升，且凝血酶原時間可能延長。肝臟超音波檢查一般為正常，但在有黃疸的病人中可能顯示膽結石，這些病人發生膽結石的風險較高。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
在缺乏原發性病灶的情況下，臨床鑑別診斷包括其他造成原發性搔癢的原因（見 Ch. 6），包括那些導致膽汁鬱積性搔癢者。病毒性肝炎是常見疾病，應以適當的血清學檢驗排除。值得注意的是，C 型肝炎病毒感染病史被視為發生 ICP 的危險因子，而在一項研究中，HCV RNA 陽性的婦女有 20% 發生 ICP。
治療（Treatment）
由於胎兒預後與疾病嚴重度相關，治療目標為降低血清膽汁酸濃度。此舉可延長妊娠並減少胎兒風險與母體症狀。迄今唯一成功的藥物為口服 ursodeoxycholic acid (UDCA)。它是一種天然存在、親水性、無毒的膽汁酸，已被用於多種膽汁鬱積性肝臟疾病。雖然其在 ICP 中的確切作用機轉仍未完全了解，但有證據顯示 UDCA 可矯正母體血清膽汁酸圖譜、減少母體膽汁酸傳遞至胎兒胎盤單位，並改善跨滋養層的膽汁酸運輸系統功能。在近期一項系統性回顧與個別參與者資料統合分析中，產前使用 UDCA 與死產合併早產的減少相關。作者結論認為應處方 UDCA，特別是在疾病發作於妊娠 37 週之前且血清膽汁酸濃度 ≥40 μmol/l 的婦女中。
UDCA 對母體與胎兒皆安全，其唯一副作用為輕微腹瀉。由於 UDCA 僅獲准用於原發性膽汁性肝硬化，用於 ICP 屬仿單標示外使用（off-label）。建議口服劑量為每日 15 mg/kg，或不依體重計算的每日 1 g。應盡早開始並持續投予至分娩。
不建議使用 S-adenosylmethionine、dexamethasone、epomediol、silymarin、phenobarbital 或活性碳，因為皆未被證實可降低胎兒風險。Cholestyramine 為禁忌，因為它可能進一步減少維生素 K 吸收並增加出血風險。在有黃疸的病人中，應監測凝血酶原時間，並視需要肌肉注射維生素 K。與產科醫師密切的跨領域合作至關重要，並建議密切監測胎兒。
圖 27-5：妊娠多形性疹。其臨床譜系包括：A 蕁麻疹樣丘疹與斑塊，其中部分顯示竊血現象（steal phenomenon）；B 斑疹性紅斑，可能相當廣泛；C 標靶樣病灶；D 因顯著表皮海綿樣變性或真皮水腫所致的細小水疱；以及 E 濕疹性斑塊，尤其在病灶較久之後。
圖 27-6：妊娠多形性疹 — 組織病理特徵。在此早期病灶中，真皮內可見淺層與深層的血管周圍及間質性淋巴組織球浸潤。亦有大量嗜伊紅性球（插圖）。
圖 27-7：妊娠肝內膽汁鬱積。顯著的搔癢導致續發性皮膚病灶，其外觀依疾病持續時間而異，從早期細微的線狀抓痕與 prurigo simplex（A），到搔癢長期存在時的顯著結節性癢疹（B）。取自 Ambros-Rudolph CM, Glatz M, Trauner M, et al. The importance of serum bile acid level analysis and treatment with ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case series from central Europe. Arch Dermatol 2007;143:757–62. © (2006) American Medical Association. All rights reserved.