表皮分化（EPIDERMAL DIFFERENTIATION）
表皮分化是一個受嚴密調控的過程，涉及基底層中增生細胞轉變為角質層中已死亡的角化細胞。在此過程中，所表現的 keratins 與連接蛋白（見下文）對分化狀態具有高度特異性（圖 56.7）。基底層中具有絲分裂活性的角質細胞主要表現 KRT5 與 KRT14 這對 keratin，並以較低豐度表現 KRT15。KRT15 亦能與 KRT5 組裝，因而在缺乏 K14 時提供角質細胞機械性穩定度。
當角質細胞向基底上方移動至棘層時，它們退出細胞週期。此過程伴隨 KRT5 與 KRT14 的下調，以及分化特異性 keratins——KRT1 與 KRT10——的誘導。棘層角質細胞進一步成熟為顆粒層角質細胞，導致 KRT2（一種強化型 keratin）的表現。隨著進一步成熟，含有基底上 keratins 的絲狀結構被平行於表面地成束排列，最終角質細胞喪失其細胞質胞器並分化為無生命的角化細胞，被脫落至環境中。
有趣的是，數種表皮 keratins 具有更受限的解剖分布型態。例如，KRT9 特異性地表現於掌蹠皮膚的基底上細胞。KRT6、KRT16 與 KRT17 表現於掌蹠表皮，以及甲床、毛囊與皮脂腺、汗腺的角質細胞。此外，這組 keratins 會因損傷與紫外線輻射而快速被誘導，並出現於過度增生的狀況中。
參與表皮發育與分化的調控路徑（Regulatory Pathways Involved in Epidermal Development and Differentiation）
正常表皮分化所必需的調控路徑包括：(1) 建立與維持基底角質細胞者；(2) 啟動與執行角質細胞終末分化者；以及 (3) 形成胚胎表皮者。這些路徑的例子於下文討論。
建立與維持基底所需的基因（Genes required for establishing and maintaining basal）
TP63 在表皮與附屬器發育中的重要性，隨著基因剔除小鼠模式的建立而變得明顯。此基因所編碼的 p63 蛋白至少有六種不同的異構型 (isoforms)
p63 蛋白調控基底角質細胞中多個基因的轉錄。例如，p63 誘導表皮 keratins KRT5 與 KRT14 的表現，同時抑制 KRT18（一種表現於單層上皮的 keratin）的表現。p63 的另一項關鍵功能是藉由抑制細胞週期抑制因子來維持基底角質細胞的增生狀態。
成熟表皮分化所需的基因（Genes required for differentiation in mature epidermis）
在基底角質細胞經歷數輪細胞分裂之後，它們不可逆地退出細胞週期、向基底上方移動，並成為棘層角質細胞。此過程亦受 p63 調控，特別是其 ΔNp63α 異構型。在此情境下，p63 媒介細胞週期的退出並誘導 KRT1 的表現。p63 對正常表皮發育與分化的重要性，進一步由 p63 突變是一部分以皮膚及其附屬器異常為特徵之外胚層發育不良的成因這項發現所凸顯（見第 63 章）。
Notch 訊息傳遞亦為棘層形成所必需。在小鼠模式中，消除 Notch 訊息傳遞導致極薄棘層的發育，而持續活化的 Notch 訊息傳遞則導致棘層擴大。Notch 訊息傳遞對於控制發育中與出生後表皮中增生與分化之間的平衡至關重要。
細胞外 Ca+ 濃度在角質細胞分化上亦扮演重要角色。在成熟的表皮中，存在一個從基底層到角質層細胞外 Ca+ 濃度遞增的梯度。提高培養角質細胞培養基中的 Ca+ 濃度，可誘導一套類似於體內角質細胞的分化程序，伴隨角質細胞終末分化標記的相繼表現。
表皮中數種對 Ca+ 有反應的蛋白質在顆粒細胞層的形成上具有關鍵作用。例如，protein kinase C (PKC) 家族被 Ca+ 訊息傳遞所活化，並特異性地在棘細胞至顆粒細胞的轉變中發揮功能。PKC 蛋白具有雙重角色，一方面促成 KRT1 與 KRT10 表現的下調，同時誘導顆粒層角質細胞的標記，例如 loricrin、filaggrin 與 transglutaminases。
除 PKC 家族之外，其他在與 Ca+ 結合後發生構形改變的蛋白質，亦表現於小鼠與人類表皮中。其中，鈣感應受體 (calcium-sensing receptor) 特異性地表現於顆粒層角質細胞。缺乏功能性鈣感應受體的小鼠無法適當形成顆粒層，而在基底角質細胞中過度表現鈣感應受體則導致棘細胞層與顆粒細胞層的擴大。
胚胎發育所需的基因（Genes required for development of the embryonic）
在表皮形態發生期間，基底角質細胞並不像在出生後皮膚中那樣直接分化為棘層角質細胞。相反地，基底角質細胞最初分化為中間型角質細胞 (intermediate keratinocytes)，後者如同棘細胞一樣表現 KRT1。然而，與棘層角質細胞不同的是，中間型角質細胞仍會進行增生。中間細胞層僅在表皮形態發生期間短暫存在，而中間型角質細胞最終分化為棘層與顆粒層角質細胞，接著再進行進一步的終末分化。
中間細胞層對正常表皮發育的重要性，已由中間細胞無法成熟為棘細胞與顆粒細胞的小鼠模式所證實。此種分化阻斷發生於缺乏 inhibitor of κB kinase-α (IKKα)、interferon regulatory factor 6 (IRF6) 或 ovo-like 1 (Ovol1) 表現的小鼠，以及表現突變型 14–3–3σ 蛋白的小鼠。在所有情況下，都會發育出擴大的中間細胞層、終末分化被破壞，而隨之而來的屏障功能建立失敗導致新生期致死。
圖 56-7：細胞角蛋白 (Cytokeratin) 的表現。Type II（鹼性）keratins 以黃色顯示（KRT1–KRT8；KRT76），type I（酸性）keratins 以藍色顯示（KRT9–KRT20）。Keratin 疾病呈現於圖 56.5 與表 56.4，其依細胞情境而活化或抑制轉錄。p63 對表皮形態發生至關重要，這由 Trp63-null 小鼠無法發育出複層表皮所凸顯。出生後，這些小鼠暴露於環境會因脫水而迅速死亡。p63 缺乏的上皮細胞無法採取表皮命運，凸顯了 p63 在指定表皮細胞系上的關鍵角色。