Hutchinson–Gilford progeria syndrome（早老症）（HUTCHINSON–GILFORD PROGERIA SYNDROME）
同義詞：Progeria Hutchinson–Gilford syndrome
重點特徵（Key features）
罕見，發生率為每 400 萬至 800 萬名新生兒中 1 例
由 LMNA 的突變所致，該基因編碼核纖層蛋白（nuclear lamins）A 與 C
運動與心智發展正常
具特徵性面容，頭皮靜脈明顯且鼻呈鳥喙狀
皮膚皺褶且呈硬皮症樣、禿髮，以及生長不良
全身性動脈粥狀硬化，因心血管與腦血管疾病於中位年齡 14 歲早發死亡
Lonafarnib 是一種口服 farnesyltransferase 抑制劑，可減少法呢基化（farnesylated）突變型 prelamin A（「progerin」）的堆積，為 FDA 核准的療法
緒論（Introduction）
Hutchinson–Gilford progeria syndrome（HGPS）是一種以自嬰兒期即開始的加速老化為特徵的遺傳疾病。「progeria」一詞源自希臘文中意指老年的「geras」，由 Gilford 在其 1904 年描述此疾病的臨床特徵與病程時所提出。
歷史（History）
此症候群於 1886 年由 Jonathan Hutchinson 首次報告，Hastings Gilford 隨後記錄了其死後解剖特徵。2003 年，編碼 lamin A 之基因的突變首次被描述。
流行病學（Epidemiology）
HGPS 估計發生於每 400 萬至 800 萬名新生兒中 1 例，整體盛行率約為每 2000 萬人中 1 例。男女比為 1.2 : 1，且已在世界各地各種族裔背景的病人中被報告。
在 DeBusk 所回顧的 64 個病例中，父親年齡的中位數與平均值均偏高，近親聯姻並不常見，且受影響家族中的流產
率為正常。這些觀察支持新生的顯性突變，此點後來由基因研究所證實（見下文）。由於 HGPS 病人通常不會達到性成熟，且典型上在人生第二個十年早期即死於此疾病，家族性發生相當罕見；然而，它仍可在生殖腺鑲嵌的情境下發生。已有近親聯姻家族具有體染色體隱性 HGPS 變異型的描述，但受影響個體的其他臨床特徵（例如鎖骨發育不全／發育不良）暗示其與 mandibuloacral dysplasia 有所重疊，後者由 LMNA 的雙對偶基因突變所引起（表 63.10）。
致病機轉（Pathogenesis）
無論是典型或非典型型式的 HGPS，絕大多數病人具有一個影響 lamin A 基因（LMNA）剪接的新生異型合子點突變。此基因編碼兩種蛋白產物，lamin A 與 lamin C，兩者是核膜核纖層（nuclear membrane lamina）的主要成分，並構成細胞核結構鷹架的一部分。典型 HGPS（占受影響個體的 80%–90%）由一個特定突變 c.1824C>T 所引起，該突變活化 exon 11 內的一個隱性剪接位（cryptic splice site），並導致 50 個胺基酸的內部缺失。此缺失包含一個切割位，而該切割位是 prelamin A 轉換為成熟 lamin A 所必需（圖 63.13）。結果，這些細胞含有一種顯性突變型 prelamin A（「progerin」），其會破壞核鷹架。在病人的細胞（包括淋巴球與纖維母細胞）中，可見細胞核大小與形狀改變的證據，以及細胞核分葉、染色質擠出與核仁改變。此類結構變化導致功能缺陷，例如異常的 DNA 損傷修復、粒線體功能受損與異常的細胞週期調控，進而導致早發老化。
其他會產生 progerin 的異型合子 LMNA 突變，可造成臨床表現類似典型 HGPS 的非典型 HGPS，或造成具有與 HGPS 共享某些特徵之獨特表現型的體染色體顯性早老性核纖層病變（progeroid laminopathies）（見表 63.10）。這些疾病的嚴重度與 progerin 對 lamin A 的比值相關，而極高的 progerin 濃度已與新生兒期發病的早老症以及生命最初數年內的死亡有關。在體染色體隱性早老性核纖層病變的家族中（包括 progeria–mandibuloacral dysplasia 重疊症候群），LMNA 的雙對偶基因突變可能同時影響 lamin A 與 C，破壞其與核蛋白的交互作用。
其他促成 HGPS 致病機轉的細胞與分子變化，包括表觀遺傳調控與基因表現的改變、端粒縮短，以及細胞衰老增加。值得注意的是，端粒長度的漸進性縮短見於正常老化，並與 progerin 的產生及低端粒酶活性有關。在端粒酶剔除的小鼠模式中（見第 4 章），亦曾觀察到某些加速老化的臨床特徵。與正常老化過程相關的其他異常，例如胰島素阻抗與纖維母細胞培養存活率降低，亦見於 HGPS 病人。
臨床特徵（Clinical Features）
HGPS 是一種多系統疾病，顯著侵犯皮膚、骨骼、骨骼肌、脂肪組織與心血管構造。雖然受影響的孩童在出生時通常外觀正常，但生長遲滯與其他臨床特徵典型上在生命第一年相當突然地出現。體重增加非常緩慢，並在生病期間顯著減輕。線性生長以正常速度的一半進行，且不會在青春期前後出現正常的加速。大多數病人缺乏性成熟，受影響個體同時具有身材矮小以及相對於身高偏低的體重。
於出生時或嬰兒期早期，病人可能有厚實、缺乏彈性、硬皮症樣的皮膚，通常位於下腹部、側腹、大腿與臀部。在生長遲滯開始之後，皮膚變得薄且乾燥，毛髮較正常為少。某些區域可能顯得緊繃而有光澤，而另一些區域（尤其是手指與腳趾）則鬆弛且皺褶。嬰兒期脂肪隨生長遲滯的開始而迅速流失，導致淺表靜脈明顯以及口周發紺的外觀。隨著老化外觀進展，日曬部位可見不規則的棕色色素沉著。
在生長遲滯開始時，病人開始發展出特徵性的面部特徵，包括不成比例的大顱、額部隆突、前囟門大且開放、頭皮靜脈明顯、因顏面骨生長相對緩慢而使雙眼突出、鼻樑薄且呈鳥喙狀並具雕刻般的外觀，以及小頜畸形。這些面部表徵傾向於在 2 至 3 歲時變得顯著，形成「拔毛鳥（plucked-bird）」樣的外觀。
禿髮於生命第一年發展出來，並變得瀰漫且全身化，之後生長的毛髮傾向於纖細且色素淡。眉毛與睫毛常稀疏或缺如。雖然指甲可能正常，但呈現小、短且薄之指甲的失養情形相當常見。大多數病人亦被注意到乳齒與恆齒萌發的顯著延遲。牙齒可能擁擠、旋轉、重疊與咬合不正，而聲音傾向於高音調且尖細。
軀幹特徵包括狹窄的梨形胸廓、鎖骨薄而短的肩部，以及使外觀顯得駝背的明顯胸椎後凸。腹部（相對於胸部）突出以及乳頭發育不全，亦構成其獨特體態的一部分。四肢通常比例正常，並逐漸變細，關節（尤其是膝、肘與手部小關節）愈顯突出。髖外翻（coxa valga）通常在 2 至 3 歲時即已存在，並與日益增加的關節僵硬合併，造成寬底步態。
病人智力正常，並可能對自己的外貌感到不自在。進行性冠狀動脈與腦部動脈粥狀硬化的早期發生，導致中位壽命約為 14 歲。其他併發症包括骨質缺乏、低頻傳導性聽力喪失、角膜乾燥與遠視。雖然多達半數的病人出現輕度胰島素阻抗，但明顯的糖尿病相當罕見。
病理學與實驗室發現（Pathology and Laboratory Findings）
皮膚組織病理依部位與病人年齡而異，且通常對診斷此疾病沒有幫助。表皮相當正常，僅有極輕微的過度角化與基底細胞層黑色素的輕微
增加。雖然真皮彈性組織正常，但真皮膠原傾向於增厚並玻璃樣化。附屬器構造正常或密度減少，立毛肌通常相當明顯。
放射線學發現包括顏面骨發育不全、顱骨變薄、囟門開放，以及下頜骨發育不全併牙齒擁擠。手指與腳趾遠端指骨的進行性骨吸收亦是 HGPS 的特徵，但非診斷依據。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
鑑別診斷概述於表 63.9，包括 Werner syndrome、「非典型 Werner syndrome」、Néstor–Guillermo progeria syndrome、metageria 與 acrogeria。與 HGPS 不同的是，Werner syndrome 的病人有早發白髮、白內障，以及惡性腫瘤發生率增加。HGPS 亦應與下列疾病區分：Cockayne syndrome（第 87 章）、Rothmund–Thomson syndrome（第 87 章）、運動失調－微血管擴張症（第 60 章）、Kindler syndrome（第 32 章）、Wiedemann–Rautenstrauch syndrome（新生兒早老症候群），以及具早老特徵的 Ehlers–Danlos syndrome 與鬆弛皮膚症型式（第 97 章）。最後，與其他因 LMNA 突變所致的疾病可能有臨床重疊，例如具早老特徵的早發型肌病變、限制性皮膚病（restrictive dermopathy）（第 34 章），以及 mandibuloacral dysplasia（見表 63.10）。
治療（Treatment）
處置的方向為併發症的預防與治療，特別是心血管、腦血管與肌肉骨骼方面。建議定期進行心血管監測，低劑量 aspirin 可能有益。尚無任何飲食療法被證實可改變病程。雖然 HGPS 的生長障礙典型上與生長激素缺乏無關，但投予外源性生長激素可能增加體重，並在較小程度上增加身高。物理與職能治療有助於維持關節活動度，病人與家屬可能受益於心理與遺傳諮詢。
由於顯性突變型 progerin 型式的 prelamin A 經法呢基化後會被錨定於核膜上，從而破壞核結構（見圖 63.13），法呢基化的抑制劑因而被辨識為 HGPS 潛在的治療方式。初步研究發現，投予 farnesyltransferase 抑制劑（FTIs）可在體外使人類 HGPS 纖維母細胞的核形態恢復正常，且這些抑制劑在早老症小鼠模式中改善了體重、骨密度、力量與存活。小鼠模式中的進一步研究顯示，以雙磷酸鹽（bisphosphonate）與 statin 併用治療具有益處，這兩者分別抑制 farnesyl pyrophosphate synthase 與 HMG-CoA reductase。這些酵素各自作用於蛋白質異戊二烯化（prenylation）路徑中，而該路徑對於法呢基化，以及在 FTI 單一療法情境下所發生的替代性致病性香葉基香葉基化（geranylgeranylation），皆屬必需。
以 FTI lonafarnib 治療 HGPS 病人，無論單獨使用或與雙磷酸鹽 zoledronate 及 pravastatin 併用，已被證實可使存活有小幅但顯著的增加。Mechanistic target of rapamycin（mTOR）抑制劑（例如 sirolimus、everolimus）可增加 progerin 的自噬性降解，而一項研究 everolimus 與 lonafarnib 併用的臨床試驗正在進行中。可降低 progerin 轉錄本與蛋白濃度的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides），近期被證實可在 HGPS 基因轉殖小鼠模式中部分挽救心血管表現型並延長壽命。其他正在探索的可能療法包括：以小分子 progerinin 抑制 progerin 與 lamin A 的結合、抑制 isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase 以使 progerin 錯誤定位而遠離核緣、以維生素 D 潛在地減少 progerin 的生成、以 remodelin 抑制 N-acetyltransferase-10 並挽救核形狀、以 tocilizumab 中和 interleukin-6 以減少氧化壓力，以及抑制 NLRP3 發炎小體。最後，經由鹼基編輯或以 CRISPR/Cas9 為基礎之方法的基因校正，正在 HGPS 小鼠模式中進行研究。
圖 63-13：Hutchinson–Gilford progeria syndrome（HGPS）的致病機轉。典型 HGPS 病人具有一個 C 至 T 的點突變，活化隱性剪接位並導致 50 個胺基酸的內部框內缺失。由於被缺失的區域包含 ZMPSTE24 鋅金屬蛋白酶的切割位，因此在 HGPS 病人中，此酵素為產生成熟 lamin A 而移除 prelamin A 上經法呢基化與甲基化部分的作用並未發生。突變型「progerin」因而保持法呢基化狀態，並因此錨定於核膜上，在該處破壞核鷹架並造成核膜泡出（blebbing）。投予 farnesyltransferase 抑制劑可預防 progerin 對核結構與功能的此種破壞。值得注意的是，ZMPSTE24 突變是某些人類限制性皮膚病與 mandibuloacral dysplasia 病例的病因（見表 63.10）。
Fig. 63.13 Pathogenesis of Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS). Patients with classic HGPS have a C-to-T point mutation that activates a cryptic splice site and leads to an internal in-frame deletion of 50 amino acids. Because the deleted region includes a cleavage site for the ZMPSTE24 zinc metalloproteinase, removal of a farnesylated and methylated portion of prelamin A by this enzyme in order to produce mature lamin A does not occur in HGPS patients. Mutant “progerin” therefore remains farnesylated and, as a result, anchored to the nuclear membrane, where it disrupts nuclear scaffolding and causes blebbing. Administration of farnesyltransferase inhibitors can prevent this disruption of nuclear structure and function by progerin. Of note, ZMPSTE24 mutations underlie some human cases of restrictive dermopathy and mandibuloacral dysplasia (see Table 63.10).
表 63-9：早老症候群與遺傳性皮膚異色症。具有皮膚異色症特徵的疾病以陰影標示。遺傳性纖維化皮膚異色症合併肌腱攣縮、肌病變與肺纖維化，源自 FAM111B 的異型合子突變。具早老特徵的鬆弛皮膚症與 Ehlers–Danlos syndrome 變異型於第 97 章討論，運動失調－微血管擴張症則於第 60 章涵蓋。其他罕見的早老疾病包括 Wiedemann–Rautenstrauch（新生兒早老）、Hallermann–Streiff、Lenz–Majewski、Fontaine progeroid、Marbach–Rustad progeroid、Ruijs–Aalfs，以及 SHORT（short stature, hyperextensibility, hernia, ocular depression, Reiger anomaly [角膜與虹膜發育異常], and teething delay）等症候群（www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；ANAPC1，anaphase promoting complex subunit 1；BANF1，barrier-to-autointegration factor 1；FERMT1，fermitin family homolog 1；MDPL，mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy；PDGFRB，platelet-derived growth factor receptor β 基因；POLD1，DNA polymerase δ 1；PPK，掌蹠角皮症；SCC，鱗狀細胞癌；USB1，U6 snRNA biogenesis 1。
Table 63.9 Progeroid syndromes and inherited poikilodermas. Disorders featuring poikiloderma are shaded. Hereditary fibrosing poikiloderma with tendon contractures, myopathy, and pulmonary fibrosis results from heterozygous mutations in FAM111B. Variants of cutis laxa and Ehlers–Danlos syndrome with progeroid features are discussed in Chapter 97 and ataxia–telangiectasia is covered in Chapter 60. Other rare progeroid conditions include Wiedemann–Rautenstrauch (neonatal progeroid), Hallermann–Streiff, Lenz–Majewski, Fontaine progeroid, Marbach–Rustad progeroid, Ruijs–Aalfs, and SHORT (short stature, hyperextensibility, hernia, ocular depression, Reiger anomaly [dysgenesis of cornea and iris], and teething delay) syndromes (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; ANAPC1, anaphase promoting complex subunit 1; BANF1, barrier-to-autointegration factor 1; FERMT1, fermitin family homolog 1; MDPL, mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy; PDGFRB, platelet-derived growth factor receptor β gene; POLD1, DNA polymerase δ 1; PPK, palmoplantar keratoderma; SCC, squamous cell carcinoma; USB1, U6 snRNA biogenesis 1.
表 63-10：核膜病變（Nuclear envelopathies）。此異質性遺傳疾病群中的各個疾病實體，共享皮膚纖維化與骨發育不良的共同表現。Néstor–Guillermo progeria syndrome（見表 63.9）亦以核膜核纖層異常為特徵；此體染色體隱性疾病源自 barrier-to-autointegration factor 1 基因（BANF1）的突變，該基因編碼一種與 prelamin A（及 progerin）交互作用的蛋白。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性。
Table 63.10 Nuclear envelopathies. Entities in this heterogeneous group of genetic disorders share the common findings of cutaneous fibrosis and bone dysplasia. Néstor–Guillermo progeria syndrome (see Table 63.9) is also characterized by abnormalities in the nuclear membrane lamina; this autosomal recessive disorder results from mutations in the barrier-to-autointegration factor 1 gene (BANF1), which encodes a protein that interacts with prelamin A (and progerin). AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive.