紫外線誘發 DNA 損傷的修復（REPAIR OF UV-INDUCED DNA DAMAGE）
體積龐大的 DNA 光產物（嘧啶二聚體）通常經由核苷酸切除修復（nucleotide excision repair, NER）路徑進行修復。在著色性乾皮症（xeroderma pigmentosum, XP）病人中，NER 路徑的缺陷增加紫外線致突變作用，進而導致黑色素瘤與角質形成細胞癌（keratinocyte carcinomas）的發生率升高（Fig. 86.13）。XP 包含七個遺傳互補群（XPA 至 XPG），代表 NER 路徑中的不同蛋白質（Fig. 86.14），此外還有一個獨立型別，XP variant。後者肇因於 DNA polymerase-η 的功能異常，此酵素正常時可跨越 T–T 二聚體並正確插入兩個 A 殘基（見下文）。
NER 涉及 DNA 損傷的辨識、含病變之 DNA 股的切割，以及 DNA 合成與接合以取代被切除的寡核苷酸（見 Fig. 86.14）。在活性基因中，被轉錄股的校正速度可比非轉錄股快達 10 倍。在此，DNA 損傷的辨識是透過停滯於嘧啶二聚體位置的 RNA polymerase，加上 CSA 與 CSB（Cockayne syndrome 互補群 A 與群 B 基因的蛋白產物）的招募所媒介；這啟動轉錄偶聯修復（transcription-coupled repair）。在非轉錄基因與非編碼區域中，XPC 與 XPE 蛋白與受紫外線損傷的 DNA 結合，標記它以供後續處理；這啟動全基因體修復（global genome repair）。在任一形式的 DNA 損傷辨識之後，NER 所有後續步驟皆相同。一個關鍵中間產物是在 DNA 病變周圍形成的開放、解旋結構，此反應利用 XPB 與 XPD 的解旋酶活性。這創造出讓核酸內切酶 XPG 在病變 3′ 側、以及 XPF–ERCC1 複合體在 5′ 側進行切割的位點。一個 24 至 32 個殘基的寡核苷酸被釋出，缺口由 DNA polymerase δ 或 ε 填補，然後由 DNA ligase 1 封合。
NER 的缺陷不僅見於 XP，也見於另外兩種光敏感疾病：Cockayne syndrome 與脆髮症候群 trichothiodystrophy 的光敏感型（見 Table 87.4）。這些疾病不易罹癌，但有時具有與 XP 重疊的特徵。值得注意的是，XPB/ERCC3、XPD/ERCC2 與 XPG/ERCC5 中不同的突變竟與不相似的臨床表型有關。轉錄／修復症候群假說（transcription/repair syndrome hypothesis）被提出以解釋這些各式各樣的差異。根據此假說，XPD 或 XPB 的突變可能影響
轉錄因子 IIH（transcription factor IIH, TFIIH；見 Fig. 86.14）的修復功能，導致光敏感性與癌症的發生，以及／或影響 TFIIH 的轉錄功能，從而解釋 trichothiodystrophy 與 Cockayne syndrome 的典型表型。
來自 XP variant 病人的細胞具有完整的 NER，卻有與其他 XP 互補群無法區分的表型。這些病人的缺陷在於他們在細胞週期 S 期複製過程中對未修復 DNA 光產物的處理方式。複製性 DNA polymerases 通常在未修復的 DNA 病變處停滯並從 DNA 股上脫離。針對此情況，細胞具有數種特化的 DNA polymerases，能夠跨越不同種類的 DNA 損傷並延伸複製叉通過受損位點。由於 POLH 的突變，XP variant 病人缺乏 DNA polymerase-η 跨越 T–T 二聚體並正確插入兩個 A 殘基的能力。這顯示 NER 並非總能修復所有 DNA 病變，而高保真度跨病變 DNA polymerase（translesional DNA polymerase）的功能對維持基因體穩定性至關重要。在 XP variant 病人中，NER 可移除大部分的 T–T 二聚體，但因為 polymerase-η 有缺陷，任何殘餘的二聚體更可能被（DNA polymerase-η 以外的）跨病變 DNA polymerases 跨越，而這些酵素會插入不正確的殘基。這造成紫外線突變者表型（UV-mutator phenotype）。若 DNA polymerase-η 或任何其他特化的跨病變 DNA polymerase 在 S 期未能跨越 DNA 損傷，細胞便面臨停滯的複製叉。在這些情況下，利用來自姊妹染色分體之股侵入（strand invasion）的 DNA 重組修復可化解停滯的複製叉。
與只能由 NER 修復的體積龐大嘧啶二聚體相對，體積不大的氧化性 DNA 鹼基修飾可經由鹼基切除修復（base excision repair）處理。顧名思義，鹼基切除修復的第一步是移除一個鹼基而非一個核苷酸。此步驟由 DNA glycosylase 執行，它藉由水解切斷鹼基–去氧核糖糖苷鍵而移除受損的 DNA 鹼基，留下一個無嘧啶／無嘌呤位點（apyrimidinic/apurinic site）以供進一步處理。此 DNA glycosylase 對特定種類的 DNA 鹼基損傷具有受質專一性。人類的 DNA glycosylase，即 8-oxoG DNA glycosylase 1，對氧化的鳥嘌呤鹼基（如 8-oxoG；見 Fig. 86.11）具專一性，並經由鹼基切除修復啟動這些病變的處理。
最後，細胞激素 IL-12 或 -23 可干擾 DNA 修復。它們能藉由觸發抑制免疫抑制的 DNA 修復機制，有效地將紫外線照射過的細胞從凋亡中拯救出來，這極可能部分源自對調節性 T 細胞（Tregs）誘導的廢除。特別是 IL-23 可能對抗光致癌作用。
圖 86-11：7,8-dihydro-8-oxoguanosine 的形成。7,8-Dihydro-8-oxoguanosine（互變異構物：8-hydroxyguanosine）是 guanosine 的氧化產物。它由單態氧所形成，而單態氧則是在細胞發色團受紫外線激發後經光敏化反應所產生。
圖 86-13：著色性乾皮症（Xeroderma pigmentosum）。一名 17 歲、膚色型 V 的病人，具有色素過度沉著與色素減退，並混雜著疤痕、小痣（lentigines）與脂漏性角化症。注意下唇的原位鱗狀細胞癌併有嚴重的日光性唇炎（actinic cheilitis）。由 Julie V. Schaffer, MD 提供。
圖 86-14：核苷酸切除修復。此路徑修復「體積龐大的」DNA 病變，包括嘧啶二聚體（紅點）。A：全基因體修復中的 DNA 損傷辨識由 XPC 與 XPE 媒介。在轉錄偶聯修復中，DNA 損傷辨識由停滯的 RNA polymerase 加上 CSA 與 CSB 的招募所媒介。這兩種 DNA 損傷辨識之後接續相同的 DNA 修復步驟。B：藉由 XPB 與 XPD 的解旋酶活性使病變周圍的 DNA 雙股解旋。C：由核酸內切酶 XPF 與 XPG 在病變的 5′ 與 3′ 側進行切割。D：釋出一個 24 至 34 個殘基的寡核苷酸後，進行修復合成與缺口封閉。CSA/CSB，在 Cockayne syndrome 中功能異常的蛋白；ERCC1，excision repair cross-complementation group 1；LIG1，DNA ligase 1；PCNA，proliferating cell nuclear antigen；RPA，replication protein A；TFIIH，transcription factor IIH；XP，xeroderma pigmentosum。經授權改編自 Lindahl T, Wood RD. Quality control by DNA repair. Science 1999;286:1897–905。