致病機轉 (Pathogenesis) — 嬰兒血管瘤
基本概念
- IHs 代表局部或區域性的異常血管發育與增生。
- 其發生涉及：
- 由多能性血管瘤衍生幹細胞 (hemangioma-derived stem cells, HemSCs) 與內皮前驅細胞從無到有形成血管（vasculogenesis）。
- 自既有血管形成新血管（angiogenesis）。
- 血管瘤環境中的其他細胞型別——單核細胞、纖維母細胞、pericytes、間質細胞、脂肪細胞、肥大細胞——可影響內皮細胞增生，並可能在血管瘤形成和／或消退中扮演角色。
胎盤來源假說
- 血管瘤細胞與人類胎盤內皮的免疫組織化學表現型重疊，因而有人提出血管瘤細胞可能源自胎盤，或朝胎盤微血管表現型分化。
- North 等人報告 GLUT1 (glucose transporter protein-1) 在 IHs 的所有階段（增生期、消退中、已消退）皆表現，胎盤亦表現，但其他血管腫瘤或畸形則不表現。
- 其他胎盤相關血管抗原（merosin、FcγRII、Lewis Y antigen）存在於血管瘤標本與胎盤絨毛，但不存在於正常皮膚與皮下的微血管。
- 然而血管瘤不表現胎盤營養層標記（如 human placental lactogen），也不被認為代表胎盤栓子。
缺氧 (Hypoxia) 的角色
- 支持缺氧參與 IH 致病的證據：
- 與胎盤缺氧性變化相關。
- 與早產／低出生體重相關（常由胎盤功能不足所致）。
- 與早產兒視網膜病變（GLUT1 陽性、缺氧誘發的新血管生成）相關。
- PHACE(S) 與 LUMBAR 症候群中的區域性動脈供血不足。
- 缺氧上調 GLUT1 與 VEGF 表現，導致內皮前驅細胞被動員。
- 體外實驗中缺氧加上雌激素對血管瘤內皮細胞增生有協同作用，可能解釋 IHs 偏好女嬰的現象。
- 研究亦發現 HIF-1α 及其下游效應分子在 IHs 增生期上調。
訊息傳遞路徑
- VEGF（即 VEGF-A）訊息的重要性已確認：由表現 VEGFR-1（高親和力結合 VEGF 但傳遞極弱訊號）轉向 VEGFR-2（結合 VEGF 後強力刺激內皮細胞增生）。
- VEGFR-2 訊息活化 PI3K–mTOR 路徑，導致 HIF-1α 上調與 VEGF 濃度增加。
- 相應地，體外以 mTOR 抑制劑 sirolimus (rapamycin) 處理血管瘤內皮細胞可減少增生。
- 血管瘤亦有內皮細胞專一的 Tie-2 酪胺酸激酶受體表現增加，以及 angiopoietin-2 生成失調，可能促進血管新生並抑制血管成熟。
- Notch 路徑被認為介導 HemSCs 分化為 pericytes／血管平滑肌細胞，後者似具促血管新生性質並支持 IH 發展。
- 腎素–血管收縮素系統 (RAS) 亦被認為經由活化 angiotensin II receptor 2 參與 IH 增生；以 β 阻斷劑治療 IH 可降低血漿 renin 濃度。
遺傳因素
- 多種遺傳因素可能參與。
- 曾報告血管瘤組織內，編碼 VEGF 訊息相關蛋白（如 VEGFRs）及其他影響血管發育路徑之基因的體細胞突變。
- 在一小部分 IH 病人辨識出 VEGFR2 與 ANTXR1（anthrax toxin receptor 1，編碼一種類 integrin 的內皮細胞受體）的異型合子生殖系突變，可能代表血管瘤易感因子。
影響自然病史的因素
- 增生期：
- 表現增生標記如 PCNA (proliferating cell nuclear antigen)。
- 促血管新生分子如 VEGF 與 bFGF 濃度增加。
- 其他血管新生介質、血管周細胞外基質內的蛋白、參與基質重塑的酵素在增生期產量較高。
- 由增生轉為消退的調控因素、以及促血管新生因子隨之下降的機制尚未完全清楚。
- 消退中的血管瘤觀察到血管新生抑制因子與凋亡促進因子表現增加。
- 依細胞外環境不同，間質幹細胞可在血管瘤生長期促成內皮細胞增生，或分化為脂肪細胞而形成消退中血管瘤的纖維脂肪殘留 (fibrofatty residua)。
表 103-3：增生期與消退期血管瘤的標記。LYVE-1 已在各階段血管瘤的血管周樹狀細胞中被辨識出。ICAM＝intercellular adhesion molecule。