黑色素生合成的調控 (Regulation of Melanin Biosynthesis)
生合成途徑與 tyrosinase
- 起始原料為胺基酸 tyrosine，可生成棕黑色真黑色素 (eumelanin) 與黃紅色褐黑色素 (pheomelanin)。
- 關鍵調節酵素為 tyrosinase，掌控途徑最初的生化反應——這也是 OCA 分子研究最早聚焦 TYR 的原因。
- OCA1A：TYR 兩套複本突變使酵素活性完全喪失，毛髮、皮膚、眼睛皆無黑色素。
- OCA1B：酵素活性下降但仍存在，會產生 pheomelanin，隨年齡增長尤以毛髮明顯。形成 pheomelanin 所需的 tyrosinase 活性比 eumelanin 少，故可視為「預設途徑 (default pathway)」。
tyrosinase 活性的增強與抑制
- 增強：DOPA；並由 TYRP1 穩定。
- 競爭性抑制劑：hydroquinone（用於治療黑斑 melasma 等色素增加疾病）、L-phenylalanine。
- 苯酮尿症 (phenylketonuria, PKU)：L-phenylalanine hydroxylase 缺乏 → L-phenylalanine 升高 → 瀰漫性色素稀釋；典型金髮在低 phenylalanine 飲食下可變深。
- tyrosinase 是需銅酵素，有兩個銅結合位。罕見銅缺乏可致瀰漫性皮膚色素稀釋；Menkes 病中負責將銅送至 trans-Golgi network 與黑色素體的穿膜 Cu+-transporting ATPase 功能異常，其捲曲髮 (kinky hair) 色素減少。
其他控制點
- Dopachrome tautomerase（即 TYRP2）：將 DOPAchrome 轉為 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid (DHICA)。
- TYRP1：在小鼠與人類穩定 tyrosinase；TYRP1 兩套複本突變 → OCA3。
- P protein 功能下降 → OCA2。原本推測負責跨黑色素體膜運送 tyrosine，現認為主要作用是提高黑色素體內部 pH（酸化會降低 tyrosinase 活性），也可能調節黑色素細胞內腔室的 glutathione 濃度。
- 黑色素功能從偽裝到清除 UV 照射產生的氧化自由基。
POMC 與 MSH
- POMC (proopiomelanocortin) 的蛋白產物包括 ACTH、β-endorphin 與三型 MSH (α、β、γ)；人類以 α-MSH 為主要生物活性型。
- POMC 主要表現部位為腦下垂體，其他包括睪丸、內皮，以及重要的表皮細胞。
- MSH 生物功能廣泛：抑制發炎、調節體重。POMC 突變可致嚴重早發性肥胖、腎上腺不足與紅髮；MC4R 突變與病態肥胖相關；MC1R 變異型 allele 與紅髮相關。
- Afamelanotide（4-norleucyl-7-phenylalanine-α-MSH，皮下）對 MC1R 結合力優於 α-MSH，可致皮膚色素增加。每月皮下植入劑：紅血球生成性紫質症 (erythropoietic protoporphyria, EPP) 病人光毒性反應減少、可耐受更多直接日照而不痛；白斑病人對 UVB 治療的再色素化更快更廣泛。
- Dersimelagon：新型口服 MC1R 促效劑，每日一次，可改善 EPP 病人的日照耐受度。
MC1R 與訊息傳遞
- 共五型主要黑皮素受體，皆有七個穿膜區。MC1R 廣泛存在皮膚多種細胞（內皮、纖維母細胞），但密度最高在黑色素細胞。
- MC1R 為 G 蛋白偶合受體：MSH 結合後與 G 蛋白複合體作用 → GTP-Gsα 次單元活化 adenylate cyclase → 細胞內 cAMP 上升 → 經 MITF 使 tyrosinase 活性與 eumelanin 產生增加。
- 若 MC1R 功能異常、無法顯著升高細胞內 cAMP → 偏向 pheomelanogenesis。
- 多數紅髮者為 MC1R 變異 R allele 的複合異型接合或同型接合。人類髮色變異複雜，已鑑定超過 120 個基因。
- 部分 MC1R 功能喪失突變賦予黑色素瘤風險，且獨立於色素表型。
Agouti 蛋白
- MC1R 也與 agouti 蛋白（小鼠）／agouti signaling protein (ASIP，人類) 交互作用。
- Agouti 指某些哺乳類（狗、狐、鼠）單根毛髮上交替產生 eumelanin 與 pheomelanin 造成的帶狀外觀。
- 毛囊乳突細胞產生 agouti 蛋白具週期性；存在時與 MSH 競爭，偏向在 pheomelanosomes 內形成 pheomelanin。
- pheomelanosomes 相較 eumelanosomes：形狀較球形，基質無結構並含小泡體 (vesicular bodies)。
其他調控因子
- 提高細胞內 cAMP 者可增強色素產生：cholera toxin、forskolin、dibutyryl cAMP、MSH。
- cAMP 活化 PKA → 磷酸化 CREB（轉錄因子）→ 調控包括 MITF 在內的基因表現。
- McCune–Albright 症候群（多骨性纖維性骨失養症）：Gsα 基因活化突變的鑲嵌 (mosaic)，cAMP 級聯永久「開啟」→ 骨骼與內分泌器官呈鑲嵌式增生；節段型咖啡牛奶斑 (café-au-lait macules) 內的黑色素細胞因 cAMP 上升而 tyrosinase 活性與 eumelanin 增加。
- Phorbol esters（如 TPA）→ 活化 PKC → 黑色素形成增加。
- 生長因子 bFGF 與 KIT ligand 可增加黑色素含量；KIT 受體抑制劑（如 imatinib）可致色素減少。
- Endothelin-1（表皮細胞產生）→ tyrosinase 活性上升 → 黑色素增加。
- 發炎可致色素增加或減少：Prostaglandin E/F 與 IL-33（表皮細胞與纖維母細胞產生）活化黑色素細胞；抑制色素產生者為 interferon-γ、TNF、IL-4、IL-6。
正常色素變異的相關基因
- (1) MC1R 與 ASIP；(2) OCA 相關基因（TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2、SLC24A5）；(3) KITLG（編碼 KIT ligand）；(4) TPCN2（離子通道運輸蛋白）；(5) IRF4。
- SLC24A5 變異 allele（非非洲祖先型）與較淺膚色相關。
- OCA2 變異部分決定人類眼睛顏色的表型變異。
- ASIP 多型性單套型（推測 ASIP 功能增益）與紅髮或金髮、雀斑、易曬傷相關；使 ASIP mRNA 不穩定的變異則與較深膚色相關。
- KITLG 調控區的多型性降低其對 WNT 活化轉錄因子 LEF1 的反應性，與金髮相關；小鼠 lef1 下降致淺色毛髮。
毛髮變白
- 人類毛髮變灰／變白為正常老化現象。
- 受影響毛囊內活性氧堆積，造成毛囊黑色素細胞氧化損傷。
- 一般認為毛球黑色素細胞先凋亡，接著 bulge 區前驅細胞耗竭；較新研究則指向黑色素細胞幹細胞自 bulge 區遷移減少。
- 消失的毛球黑色素細胞不表現 TYRP2 與 SOX10。
- 交感神經過度活化已證實會驅動黑色素細胞幹細胞耗竭。
紫外線 (UVR)
- 單次曝曬後：黑色素細胞體積增大、tyrosinase 活性上升。
- 反覆曝曬：轉移至表皮細胞的 stage IV 黑色素體增加，活躍黑色素細胞數目增加。
- 長期日曬部位（上臂外側）黑色素細胞密度可達非日曬部位（上臂內側）的兩倍；是分裂率上升或「不活躍」細胞被活化仍未知。
- 老化纖維母細胞衍生的 GDF15 可能經 β-catenin 訊息參與光老化皮膚的色素增加。
- 即時色素變黑 (immediate pigmentary darkening)：UVA 曝曬後數分鐘內出現，20–30 分鐘內消退；深色皮膚最明顯，代表既存黑色素或前驅物的氧化；因短暫故不提供光防護。
- 延遲曬黑 (delayed tanning)：UVB 與 UVA 曝曬後 24–72 小時可見，代表 tyrosinase 活性上升所產生的新色素。
- PUVA 反應：除黑色素細胞大小與數目、tyrosinase 活性、黑色素體轉移增加外，黑色素體由小而成群變為大而單顆分散。
UVR 的可能作用機制（增加下列一項或多項）
- 經 MITF 增加 TYR 的轉錄
- 黑色素細胞上 MC1R 的數目或活性
- 表皮細胞與真皮多種細胞（內皮細胞、皮脂細胞、淋巴球）表現 POMC 及其衍生肽
- 自細胞膜釋出 diacylglycerol → 活化 PKC
- 活化 nitrous oxide / cGMP 途徑
- 表皮細胞產生細胞激素與生長因子（如 endothelin-1）
- 誘發對 UVR 所致 DNA 損傷的 SOS 反應
- p53 對 POMC promoter 的轉活化
- kinesin 對 dynein 的比值，影響黑色素體運輸
紅髮與皮膚癌風險
- 多數紅髮者曝曬 UVR 後無法曬黑，部分可由其黑色素細胞 MC1R 功能異常解釋。
- 此現象加上 pheomelanins 經 UV 照射後產生氧自由基，可能造成紅髮者黑色素瘤與表皮細胞癌 (keratinocyte carcinomas) 發生率上升。
- 黑色素衍生物的化學激發 (chemiexcitation) 可在 UV 曝曬後很久仍誘發 DNA 光產物。
- 歐洲血統的大型 GWAS：曬黑能力與 20 個基因座相關，其中 10 個此前未與色素表型相關。
圖 65-11：黑色素生合成途徑，包含 OCA1 (tyrosinase) 與 OCA3 (TYRP1) 的缺陷位置，以及 eumelanin 與 pheomelanin 兩條分支。
圖 65-15：MSH 與 agouti 蛋白和 MC1R 的交互作用——agouti 為拮抗性配體，其結合可導致 pheomelanogenesis。
圖 65-17：UVR 誘發色素增加的機制總覽。