表皮發育（EPIDERMAL DEVELOPMENT）
原腸化後覆蓋於發育中胚胎表面的外胚層是一層單層上皮（圖 2.2A）。表皮發育的第一步發生於表面外胚層的細胞採取表皮命運之時。雖然此過程並未造成主要的形態變化，但其特徵是基因表現的劇烈改變，導致胚胎表皮的形成，而胚胎表皮最初由單純上皮（simple epithelium）所構成（圖 2.2B）。原始的 keratinocytes 隨後產生周皮（periderm）的細胞，這是一層單細胞層，覆蓋發育中的表皮直到角質層（cornified cell layer）形成為止（圖 2.2C–F 與 2.3A,B）。周皮被認為可跨越胎兒皮膚交換物質，並保護發育中的表皮免於形成上皮間黏著（interepithelial adhesions）。
胚胎表皮約在預估妊娠年齡（estimated gestational age, EGA）8 週時開始分層（stratify）。此時基本的器官發生已完成，骨髓造血作用開始，標誌著從胚胎（embryo）到胎兒（fetus）的轉變。值得注意的是，表皮分層需要 TP63 的表現。在分層的第一個階段，於基底層與周皮之間形成一層中間細胞層（intermediate cell layer）（見圖 2.2D 與 2.3B）。與出生後表皮中的基底上層（suprabasal）keratinocytes 不同，中間層由活躍增生的細胞所組成。因此，它能夠擴張以因應胚胎的快速生長，並在接下來數週內產生額外的中間細胞層次（見圖 2.2E）。然而，中間細胞層最終被進行終末分化（terminal differentiation）的有絲分裂後（post-mitotic）keratinocytes 所取代。
終末分化，即導致成熟角化表皮細胞形成的過程，始於第二孕期。早期的角化（cornification）約可在 EGA 15 週時於毛管（hair canal）內觀察到，但在毛囊間表皮（interfollicular epidermis）中直到 EGA 22–24 週才開始，且最先發生於頭部、手掌與足底的皮膚。此過程始於中間層的細胞永久性地退出細胞週期，並分化為棘細胞（spinous）與顆粒細胞（granular cells）（見圖 2.2F）。角質層由「死亡」的 keratinocytes（corneocytes）所組成，藉由蛋白質與脂質的基質彼此結合（見第 56 與 124 章），隨後開始形成，並在 EGA 24–26 週時達到數個細胞的厚度。Corneocytes 反映了皮膚正常功能所必需、受到嚴密調控的終末分化過程。在角化發生之時，周皮從其下方的表皮剝離，並脫落至羊水中，其殘留物構成覆蓋新生兒的胎脂（vernix caseosa）的一部分。在第三孕期期間，keratohyalin 與板層顆粒（lamellar granules）的數量以及角質層（stratum corneum）的層數增加。到第三孕期中期，表皮在形態上已與成人皮膚相似（圖 2.2G 與 2.3C），儘管其要到出生後數週才會獲得完整的屏障功能。
臨床相關性（Clinical Relevance）
已發現影響表皮形態發生各階段的遺傳異常是人類遺傳性皮膚疾病的基礎。然而，尚未辨識出表皮特化（epidermal specification，即表面外胚層採取表皮命運的過程）的全面性異常。全面性的表皮缺陷很可能無法存活過第一孕期。造成表皮及／或其附屬器異常的鑲嵌型（mosaic）皮膚狀況，其分布模式常沿著 Blaschko 線（lines of Blaschko），而該線被認為代表胚胎發育期間表皮細胞的遷移路徑。典型的例子包括表皮母斑（epidermal nevi，肇因於編碼 fibroblast growth factor receptors、phosphoinositide-3-kinase alpha subunit、Ras family members 與 keratins 之基因的合子後 [postzygotic] 突變）以及皮脂腺母斑（sebaceous nevi，肇因於 HRAS>KRAS 的合子後突變）（見第 62 章）。
有許多遺傳疾病會導致表皮分化與屏障形成的異常。此類疾病的一種臨床表現為「膠樣嬰兒」（collodion baby），出生時被一層由異常角質層所形成的緊繃、光亮、透明的膜所包覆。在脫去該層膜之後，這些嬰兒多數表現為板層狀魚鱗癬（lamellar ichthyosis）或先天性魚鱗癬樣紅皮症（congenital ichthyosiform erythroderma），此兩者為體染色體隱性先天性魚鱗癬（autosomal recessive congenital ichthyosis）的兩種型式，存在於一個連續光譜上。然而，在膠樣膜之後，部分病人會發展出外觀正常或幾近正常的皮膚。「自我改善型」（self-improving）膠樣嬰兒是一個動態表皮表現型的例子，取決於環境條件。所有這些結果都可能源自同一組基因的突變，這些基因編碼表皮屏障形成所必需的蛋白質，包括 transglutaminase-1（一種將脂質交聯至角質細胞外套膜 [cornified cell envelope] 的酵素；TGM1）、脂質處理酵素（ALOXE3、ALOX12B）以及脂質轉運蛋白（ABCA12）（見第 57 章）。
ABCA12 中更具傷害性的突變會造成小丑型魚鱗癬（harlequin ichthyosis, HI），一種特別嚴重的角化障礙，以異常的表皮成熟為特徵。HI 病人出生時帶有極厚、鎧甲般的過度角化外殼，嚴重的眼瞼外翻（ectropion）與唇外翻（eclabium），以及鼻與耳的發育不全。HI 的極端表現型突顯了脂質轉運進入板層小體（lamellar bodies）對於表皮形成與功能的重要性。
角質層的異常不僅存在於魚鱗癬的嬰兒，也存在於早產兒，尤其是 EGA 28 週前出生者。角質層的不成熟導致屏障功能受損，進而造成感染、脫水以及局部藥物或化學物質過度吸收的風險增加。即使是健康的足月嬰兒，也要到 3 週大時才獲得完整的皮膚屏障功能。早產兒皮膚與成人皮膚的結構特徵摘要於表 2.1。
圖 2.1：皮膚及其特化結構發育中的關鍵事件。時間軸標示以預估妊娠年齡（estimated gestational age, EGA）與懷孕期程（依最後一次月經 [last menstrual period, LMP] 計算）所定義的起始時間。除另有註明外，係指背部皮膚。
圖 2.2：表皮的發育。A 表皮發育自表面外胚層，這是一層最初覆蓋發育中胚胎的單層上皮。B 透過基因表現的改變，表面外胚層的細胞採取表皮命運。C 表皮細胞隨後產生周皮，這是一層覆蓋發育中表皮直到角化發生的細胞層。D 表皮分層始於基底層與周皮之間形成高度增生的中間層。E 中間層在接下來數週內變成數個細胞的厚度。F 中間細胞最終退出細胞週期，並分化為棘狀與顆粒狀 keratinocytes。G 周皮被角質層所取代。
表 2.1：早產兒、新生兒與成人皮膚的比較特徵。經許可轉載自 Schachner LA, Hansen RC (eds). Pediatric Dermatology, 4th edn. London: Mosby, 2011。