表皮的發育 (Epidermal Development)
發育時序
- 原腸形成後覆蓋胚胎的外胚層是單層上皮。表皮發育的第一步是表面外胚層細胞採取表皮命運——此過程無明顯形態變化，但伴隨劇烈的基因表現改變，形成初為單純上皮的胚胎表皮。
- 原始角質細胞接著產生 周皮 (periderm)：單層細胞，覆蓋發育中的表皮直到角質層形成。周皮被認為負責跨胎兒皮膚交換物質，並保護發育中的表皮免於形成上皮間黏連。
- 約 8 週 EGA 胚胎表皮開始分層 (stratify)。此時基本器官形成完成、骨髓造血開始，標誌由胚胎期轉入胎兒期。表皮分層需要 TP63 的表現。
- 分層第一階段：於基底層與周皮之間形成 中間細胞層 (intermediate cell layer)。與出生後表皮的基底上層角質細胞不同，中間層由「主動增生」的細胞構成，因而能擴張以配合胚胎快速生長，並在接下來數週再增生出更多中間層。最終中間層被進行終末分化的有絲分裂後角質細胞取代。
- 終末分化 (terminal differentiation) 於第二孕期開始：
- 約 15 週 EGA 可在毛管 (hair canal) 內觀察到早期角化。
- 毛囊間表皮則要到 22–24 週 EGA 才開始角化，最先發生在頭部、掌與蹠的皮膚。
- 過程始於中間層細胞永久退出細胞週期，分化為棘狀細胞與顆粒細胞。
- 角質層（由蛋白質與脂質基質固定的「死」角質細胞 corneocytes 構成）隨後形成，到 24–26 週 EGA 已有數層細胞厚。
- 角化發生時，周皮由下方表皮脫離並剝落入羊水，其殘餘物構成覆蓋新生兒的胎脂 (vernix caseosa)。
- 第三孕期：角質透明顆粒 (keratohyalin granules)、板層顆粒 (lamellar granules) 與角質層層數增加。到第三孕期中期，表皮在形態上已類似成人皮膚，但要到出生後數週才取得完整的屏障功能。
臨床連結
- 至今未發現表皮特化 (epidermal specification，即表面外胚層採取表皮命運的過程) 的全面性異常；推測全面性的表皮缺陷無法存活過第一孕期。
- 造成表皮和／或其附屬器異常的鑲嵌型 (mosaic) 皮膚疾病，其分布常沿 Blaschko 線——一般認為代表胚胎發育期表皮細胞的遷移路徑。典型例子：
- 表皮痣 (epidermal nevi)：源自纖維母細胞生長因子受體、phosphoinositide-3-kinase alpha 次單元、Ras 家族成員與角蛋白等基因的合子後突變 (postzygotic mutations)。
- 皮脂腺痣 (sebaceous nevi)：源自 HRAS>KRAS 的合子後突變。
角化與屏障形成異常
- 膠膜嬰兒 (collodion baby)：出生時被異常角質層形成的緊繃、光亮、透明膜包覆。脫膜後多數嬰兒表現為板狀魚鱗癬 (lamellar ichthyosis) 或先天性魚鱗癬樣紅皮症 (congenital ichthyosiform erythroderma)——兩者為體染色體隱性先天性魚鱗癬光譜上的兩型。
- 部分病人在膠膜之後皮膚外觀恢復正常或近乎正常，即「自行改善型膠膜嬰兒 (self-improving collodion baby)」，是表皮表現型隨環境條件動態變化的例子。
- 上述所有結局都可能源自同一組基因的突變，這些基因編碼表皮屏障形成必需的蛋白：
- transglutaminase-1（將脂質交聯到角質化細胞外套膜的酵素；TGM1）
- 脂質處理酵素（ALOXE3、ALOX12B）
- 脂質轉運蛋白（ABCA12）
- ABCA12 更具傷害性的突變造成小丑魚鱗癬 (harlequin ichthyosis, HI)：特別嚴重的角化障礙，表皮成熟異常。病人出生時帶有極厚、鎧甲狀的過度角化外殼、嚴重眼瞼外翻 (ectropion) 與唇外翻 (eclabium)，以及鼻與耳的發育不全。HI 的極端表現型凸顯脂質轉運進入板層小體對表皮形成與功能的重要性。
早產兒的皮膚
- 角質層異常不只見於魚鱗癬嬰兒，也見於早產兒，尤其 28 週 EGA 之前出生者。
- 角質層不成熟導致屏障功能受損，增加感染、脫水，以及外用藥物或化學物質過度吸收的風險。
- 即使是健康足月兒，也要到 3 週大才取得完整的皮膚屏障功能。
圖 2-2：表皮的發育。A 表皮源自表面外胚層，即最初覆蓋發育中胚胎的單層上皮；B 藉基因表現改變，表面外胚層細胞採取表皮命運；C 表皮細胞隨後產生周皮，覆蓋發育中表皮直到角化發生；D 表皮分層始於基底層與周皮之間形成高度增生的中間層；E 中間層在接下來數週增厚為數層細胞；F 中間層細胞最終退出細胞週期，分化為棘狀與顆粒角質細胞；G 周皮被角質層取代。
表 2-1：早產兒、新生兒與成人皮膚的比較特徵。