適應性免疫反應（ADAPTIVE IMMUNE RESPONSE）
適應性免疫反應的特徵是其特異性，以及因細胞「記憶」的累積而在每一次連續的抗原接觸中獲得增強。產生適應性免疫反應過程中的一個關鍵事件是抗原呈現（antigen presentation）。
抗原呈現細胞（Antigen-Presenting Cells）
多種細胞可呈現抗原，取決於抗原最初如何以及在何處遭遇免疫系統的細胞。專業抗原呈現細胞（professional antigen-presenting cells, APCs），例如 DCs 與 B cells，專門捕捉抗原並將其展示給淋巴球。在表皮內，Langerhans cells（LCs）是關鍵的 APCs。
Langerhans cells
1868 年，Paul Langerhans 首先描述了定位於表皮內的樹突細胞。由於其形狀，Langerhans 認為這些細胞可能源自神經。100 多年後，已顯示 LCs 源自骨髓。LCs 與組織常駐巨噬細胞共享個體發生（ontogeny），但在功能上類似 DCs。LCs 的形成取決於 transforming growth factor-β1（TGF-β1）與 macrophage colony-stimulating factor receptor（M-CSFR）配體（M-CSF、IL-34），後者以自泌方式提供。
LCs 與自真皮延伸進入表皮的神經纖維密切相關，而這些神經纖維可經由釋放神經胜肽（如 calcitonin gene-related peptide, CGRP）來調節 LC 的功能。心理壓力已被顯示會造成 LCs 的減少，並影響人類皮膚中局部神經胜肽的表現，提示了環境影響、心理健康與皮膚免疫恆定之間的連結。在人類中，LCs 的數量在手掌與足底、生殖器與頰黏膜處較少。值得注意的是，其密度隨年齡下降，且在慢性 UV 曝曬的皮膚中減少。
在超微結構上，LCs 具有稱為 Birbeck granules 的桿狀胞器（見圖 91.5）。一種具 mannose 結合特異性、Ca+ 依賴性的凝集素稱為 langerin（CD207），與 Birbeck granules 相關聯並負責其形成。Birbeck granules 源自 langerin 的抗原捕捉功能，該功能將抗原導入這些胞器，並提供進入一條非古典抗原處理途徑的管道。活化的 LCs 延長其樹突，這些樹突接著可穿透 keratinocyte 的緊密連接（tight junctions），並在角質層正下方的區域探查抗原。這些穿透的樹突攝取抗原，而該抗原與 langerin/Birbeck granules 共同定位。藉由形成新的緊密連接，keratinocytes 迅速封閉由穿透樹突所造成的缺損，從而在抗原攝取期間維持皮膚的完整性。
在組織化學上，人類 LCs 可藉由染色 adenosine triphosphatase（ATPase）而被視覺化，該酵素是一種膜結合、耐福馬林、硫氫基（sulfhydryl）依賴的酵素。除了 langerin 之外，人類 LCs 上所具有的抗原性部分包括泛造血標記 CD45、MHC class II 抗原（HLA-DR）、CD1a、S100 protein 與 vimentin。CD1a 是 LCs 的一項有用標記，因為在表皮內（正常或發炎），它只表現於 LCs 上，而 HLA-DR 抗原在發炎皮膚中會表現於 keratinocytes 上（表 4.2）。由於 CD1a 不存在於小鼠系統中，MHC class II 抗原的染色常被用來偵測未受擾動皮膚中的小鼠 LCs（圖 4.3）。此外，人類 LCs 表現高親和力 IgE 受器（FcεRI）。常駐 LCs、遷移中 LCs 與 langerin− 真皮 DCs 在表面標記表現上的細微差異已被描述（表 4.2）。
其他樹突細胞（Other dendritic cells）
DCs 是專業 APCs，展現非凡的能力去刺激初始 T cells 並啟動初級免疫反應。它們
CCR, CC-chemokine receptor。改編自參考文獻 131。
也經由與多種其他免疫細胞（如肥大細胞、巨噬細胞與 ILCs）的交互作用來控制皮膚免疫恆定，其方式可為直接的細胞–細胞接觸或經由分泌的細胞激素傳訊者。DCs 可由不同類型的前驅細胞發育而來，而同一個前驅細胞亦可產生多種功能性表現型的 DCs。DC 系統極為複雜，更使情況複雜的是，用於研究人類與小鼠 DCs 的實驗系統之間存在若干差異。
一般而言，真皮 DCs 可分為傳統 DCs（conventional DCs, cDCs，包含 cDC1 與 cDC2 細胞）與漿細胞樣 DCs（plasmacytoid DCs, pDCs）。cDCs 是非發炎條件下主要的真皮 DC 類型，主要居住於上部真皮，相較之下真皮巨噬細胞主要見於較深、血管豐富的真皮。人類 cDC1s 由 CD141 與 BDCA3 的表現所定義，cDC2s 則由 CD1c 所定義。這兩個亞群具有重疊但相異的免疫功能——cDC1 細胞可交叉呈現病毒抗原與自體抗原，並引發 Th1 免疫反應，而經半抗原（hapten）或蛋白質致敏的 cDC2 細胞則誘導 Th2 特異性免疫反應，同時減少 Th17 細胞激素。
漿細胞樣 DCs（pDCs; CD123+）是特化的 DCs，在回應 TLR7 或 TLR9 活化時分泌大量的第 I 型 IFN。因此，它們是對抗病毒感染的強力防禦者，但正常情況下不存在於健康的人類皮膚中。雖然 pDC 的數量在健康個體中相當低，但在全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）病人中，循環中的 pDCs 顯著增加。此外，pDCs 已被顯示會浸潤皮膚型狼瘡與乾癬的病灶，並進一步促進發炎。
在小鼠的真皮中，另有兩個 DC 亞群被描述，即雙陰性（double-negative, DN）DCs 與單核球衍生 DCs。後者的人類對應者是 CD14+ 真皮細胞，而前者的對應者則仍難以捉摸。在皮膚中，單核球衍生 DCs 具有藉由形成免疫叢集而在局部呈現抗原的潛能，從而活化皮膚常駐 T cells 與調節性 T cells（regulatory T cells, Tregs）。
在人類中，淋巴樣與漿細胞樣 DCs 誘導 Th2 反應，而骨髓樣 DCs 則產生 Th1 反應。經由免疫調節劑 imiquimod（一種 imidazoquinoline；見圖 4.1）活化 TLR7，會驅使骨髓樣 DCs 表現 perforin 與 granzyme B，並驅使漿細胞樣 DCs 表現 TNF-related apoptosis-inducing ligand（TRAIL）。這使得腫瘤細胞得以被殺死，顯示骨髓樣與漿細胞樣 DCs 兩者可能直接參與 imiquimod 所誘導的皮膚癌破壞。
所產生的免疫反應類型也極度取決於刺激性 DC 在抗原呈現當時的成熟狀態。對於 Th1 反應的誘導，IL-12 的存在至關重要。DCs 傾向於在其成熟過程中的一個活化步驟後直接產生 IL-12，若 T cells 在此階段遇到這些 DCs，便會被驅往 Th1 表現型。在較晚的時間點，
IL-12 的產生減少，因而有利於 Th2 反應的發展。此過程亦受先天免疫系統（例如經由 TLRs 的刺激）以及肥大細胞的影響，後者可進一步使 T cells 偏向產生 Th1 與 Th17 細胞激素。綜合而言，決定由 DCs 所誘導之 Th 細胞分化類型的參數仍有待完整定義。值得注意的是，未成熟的 DCs 因不完全的 T cell 活化而誘導耐受性，造成抑制免疫反應的調節性 T cells。
抗原呈現（Antigen presentation）
要啟動致敏（sensitization），抗原必須由 APCs 呈現給 T cells。多年來，LCs 被認為是皮膚中最重要的 APC，因為在天生缺乏 LCs 的部位（例如小鼠尾部皮膚）或 LCs 已被耗竭的部位（例如經 UV 輻射），無法誘導接觸性致敏。然而，LCs 被完全耗竭的基因轉殖小鼠顯示出程度不一的致敏反應減弱，但並未完全消除；在其中一個此類模型中，致敏反應完全正常。在另一個以持續且長久缺乏表皮 LCs 為特徵的基因剔除小鼠模型中，實際上觀察到增強的致敏反應，提示 LCs 可能具有調節功能。此「LC 典範」（LC paradigm）提出，LCs 在穩態非發炎條件下呈現抗原時可能具耐受原性（tolerogenic），但在受發炎介質刺激時則具致敏性。這些活性中何者是 LCs 的主要功能仍有待確定，且有愈來愈多的證據顯示，就呈現抗原以發動有效免疫反應而言，真皮 DCs 與 LCs 同樣重要，甚至更為重要。
皮膚的 APCs 在皮膚中主動攝取抗原，但向淋巴球的抗原呈現則發生於區域淋巴結。在有發炎存在時，APCs 被活化、離開皮膚，然後經由輸入淋巴管（afferent lymphatics）遷移至引流淋巴結。在遷移期間，它們改變其表現型與功能行為，並發育成成熟的 DCs。例如，參與抗原攝取與處理的分子（Birbeck granules、Fc receptors）在活化的 DCs 上被下調。經比較後，LCs 與遷移中真皮 DCs（例如 cDC1s）的基因表現譜非常相似，且兩者皆有能力在淋巴結中致敏初始輔助 T cells。
在活化的 LCs 中，CD44（一種參與白血球組織歸巢的玻尿酸受器）被上調。剪接變異體 CD44v6 支持 LCs 與淋巴結中富含 T cell 區域的結合。此外，對基底膜區具有親和力的 integrins αβ 與 αβ 在遷出的 LCs 表面被誘導。蛋白水解酵素如 matrix metalloproteinase-9（type IV collagenase）的釋放可能使它們得以穿透基底膜。它們的樹突性變得較不顯著，而抗原呈現與 T cell 致敏所必需的表面分子則被上調（例如 MHC class I、MHC class II、CD40、CD54、CD58、CD80、CD86）。在此階段，自表皮遷出的 LCs 與取自淋巴器官的 DCs 幾乎無法區分。
與 B cells 相反，T cells 本身無法辨識可溶性蛋白抗原；相反地，T cell receptor（TCR）辨識的是結合至 APCs 上所表現、由 MHC 基因座編碼之分子的抗原衍生胜肽。CD4+ T cells 辨識與 MHC class II 分子結合的抗原，而 CD8+ T cells 則辨識與 MHC class I 分子結合的抗原（圖 4.4）。
抗原可經由兩條途徑被「裝載」至 MHC 分子上。若抗原是在細胞內內源性產生的（例如病毒或腫瘤蛋白），則它經由細胞內處理途徑與 MHC class I 分子形成複合體（圖 4.5）。蛋白酶體（proteasome）降解由細胞所產生的胞質抗原。所產生的胜肽（由 8 至 12 個胺基酸殘基組成）接著以 TAP（transporter associated with antigen processing）依賴的方式被輸入內質網（endoplasmic reticulum, ER），並裝載至 MHC class I 分子上。在結合至 MHC class I–β microglobulin 複合體之後，這些胜肽經由高基氏體被運送至細胞表面。也可能存在替代途徑，其中外源性蛋白被吞噬，而吞噬體（phagosome）與 ER 融合。該蛋白隨後會被自 ER 再運送回細胞質，然後被蛋白酶體降解。降解後的胜肽接著可經由 TAP 蛋白進入通常用於內源性蛋白的途徑。由於絕大多數有核細胞表現 MHC class I 分子，許多細胞類型可在次級免疫反應中作為 MHC class I 限制性抗原呈現的非專業 APCs。這也可造成效應細胞毒性 T lymphocytes 的活化。
MHC class II 依賴性的抗原呈現極度仰賴 DCs、B cells 與單核球／巨噬細胞。MHC class II 相關的抗原呈現主要以外源性抗原為標的，較少為內源性抗原。外源性抗原經由巨胞飲或微胞飲（macro- or micropinocytosis），或經由受器介導的內吞作用而被攝取（圖 4.6）。後者的一個例子是 DEC-205 受器（CD205），它將抗原引導至位於細胞內較深處、含有 MHC class II 分子的內吞囊泡中。由於此獨特的細胞內標定，經由 DEC-205 受器內吞的抗原，其刺激相應 T cells 的能力比經由胞飲作用或其他受器攝取的抗原高達 500 倍。蛋白質的降解最終發生於內體／溶酶體中，產生典型長度為 15 至 22 個胺基酸殘基的胜肽。這些胜肽片段進入含有 MHC class II 分子的特化內體區室，而該 MHC class II 分子是在 ER 中所產生。
新合成的 MHC class II 分子與一條恆定鏈（invariant chain）相結合，該恆定鏈抑制空的 MHC class II 分子解離，並將 MHC class II 複合體自 ER 運送至特化的內體區室，在該處這些分子可與抗原胜肽片段交互作用（見圖 4.6）。在此區室中，恆定鏈被蛋白酶切割，留下一段稱為 CLIP（class II-associated invariant peptide）的小片段結合於 class II 分子上。在與抗原性胜肽交互作用後，CLIP 片段自複合體釋出。帶有結合抗原胜肽的 MHC class II 分子隨後表現於細胞表面，容許帶有適當 TCR 的 T cells 進行抗原辨識。
古典上，MHC class I 分子將細胞內合成的自體或病原體衍生抗原呈現給 CD8+ T cells（見圖 4.5），而經由內吞攝取所得的外源性抗原則被裝載至 MHC class II 分子上以呈現給 CD4+ T cells（見圖 4.6）。然而，已明朗的是，某些 DCs 亦能將外源性抗原處理進入 MHC class I 途徑以呈現給 CD8+ T cells。此機轉稱為
交叉呈現（cross-presentation），使 DCs 得以誘導耐受性（對自體抗原）或免疫性（對外源性病原體）。
T Cells
T cell 前驅細胞持續自骨髓遷移至胸腺，T cells 在該處發育。在胸腺中，帶有 α/β TCR 的 T cells 經歷一個複雜的選擇過程。與代表 B cells 上抗原受器、並以其原生形式辨識抗原的抗體相反，α/β TCR 只辨識在抗原處理期間所產生的短胜肽片段（見上文）。這些處理過的抗原由細胞表面的 MHC 分子呈現給 TCR。TCR 所辨識的胺基酸序列同時包括來自 MHC 分子與抗原性胜肽者。因此，TCR 辨識的是「自體」MHC 分子（高度多型性）與「外來」胜肽的組合。能辨識「自體」MHC 分子但不辨識「自體」胜肽的 T cells 對免疫防禦有用，且不會導致不欲的自體免疫。此要求藉由一個涉及胸腺內正選擇與負選擇的複雜過程而達成。
T cell 的發育（T cell development）
在胸腺皮質內發育中的 T cells 與胸腺 DCs 上的 MHC 複合體接合。當 T cells 能夠經由其 TCR 辨識這些 MHC 分子時，它們接收到一個存活訊號（正選擇）。否則，這些 T cells 會經歷凋亡性細胞死亡。在此階段，超過 95% 發育中的 T cells 在胸腺中死亡，因為它們由於無用（亦即無法辨識「自體」MHC 分子）而未被選中。此外，表現對「自體」胜肽加「自體」MHC 分子之複合體具高親和力 TCR 的 T cells 會經由凋亡被清除，因為它們具潛在危害。此過程稱為負選擇，發生於胸腺髓質，並涉及處理並呈現一系列「自體」抗原的 DCs 與巨噬細胞。正選擇與負選擇容許只有那些能在「自體」MHC 分子的脈絡下辨識外來（而非「自體」）胜肽的 T cells 存活，因而對免疫防禦有用而不會造成自體攻擊。
在胸腺教育期間，多種表面分子被開啟與關閉。CD3/TCR 複合體的成分，連同 CD4 或 CD8 分子，在此過程中扮演角色。一般而言，CD4+ T cells 作為輔助 T cells，辨識由 MHC class II 分子所呈現的抗原，而 CD8+ T cells 通常具細胞毒性，辨識與 MHC class I 分子結合的抗原（見圖 4.4）。在其於胸腺內發育的早期階段，T cells 同時表現 CD4 與 CD8。在表現適當的 TCR 後，這些未成熟的 T cells 展現辨識與 MHC class I 或 class II 結合之抗原性胜肽的能力，因為它們仍同時表現 CD4 與 CD8（雙陽性階段）。在隨後的過程中，其中一個表面標記消失，形成表現 CD4 或 CD8 其中之一的單陽性 T cells。
T cell receptor
適應性免疫反應的一項主要特徵是對特定抗原的辨識。此點在 T cell 介導的反應中由 TCR 達成，或在 B cell 反應中由抗體達成。TCRs 是穿膜分子，由 α/β（絕大多數 T cells）或 γ/δ（<10% 的 T cells）異二聚體組成。γ/δ T cells 的抗原辨識似乎不依賴古典 MHC 分子，而是運用其他類 MHC 分子（例如 CD1），後者優先呈現某些脂質與醣脂質抗原。
免疫系統一項驚人的特徵是，它為每一種可能的胜肽抗原提供特異性受器。B cells 能夠產生約 10 種不同的抗體可變區（variable regions），而 T cells 則產生數量相當的 TCR 可變區。值得注意的是，這眾多的蛋白質是由不到 400 個基因所編碼。此巨大的多樣性是經由一個獨特的重組過程所創造，該過程在可變區中切割、剪接並修飾基因。
有四段基因參與 TCR 的形成：可變（variable, V）、多樣（diversity, D）、接合（joining, J）與恆定（constant, C）區（見圖 4.4）。
與 TCRβ 及 TCRδ 基因座（兩者皆位於第 7 號染色體）相反，TCRα 與 TCRγ 基因座（兩者皆位於第 14 號染色體）不含 D 節段。這些節段由核酸酶切出，並由連接酶剪接在一起，最終形成編碼該受器分子的最終基因序列。此巨大的多樣性可由基因體內所有這些區域的多重性來解釋（例如，單就 TCRα 而言即有約 70–80 個 V 基因與約 60 個 J 基因），但每一種類型只有一個被用於某一特定的 TCR。
每一個淋巴球運用不同的 V、D 與 J 基因節段組合來形成其抗原受器的遺傳密碼。任一基因皆可與任何其他基因接合以形成最終的 VDJ 區，從而創造出巨大的多樣性。此外，重組過程在剪接期間會發生不準確性，造成 VDJ 接合處的細微變異，而額外的核苷酸亦可由酵素 deoxyribonucleotidyl transferase 插入剪接區域。這兩個事件更進一步增加多樣性。值得注意的是，這些細胞中只有極少數會在一生中變得具功能，絕大多數在從未遇到其抗原的情況下死亡。
重組活化基因 RAG1 與 RAG2 的缺陷，會造成一型嚴重複合型免疫缺乏症（severe combined immunodeficiency）（見第 60 章）；這兩個基因編碼在 B cells 與 T cells 中介導可變區基因重組的兩種酵素。受影響的個體無法產生帶有功能性抗原受器的淋巴球。
TCRs 與 CD3 複合體相關聯，該複合體在抗原結合時傳遞訊號。CD3 由 CD3γ、CD3δ、兩個 CD3ε 分子，以及一個雙硫鍵連接的 CD3ζ 同二聚體所組成。在結合至胜肽–MHC 複合體後，TCRs 發生交聯（圖 4.7）。TCRs 的聚集造成 CD3 複合體胞質尾端酪胺酸的磷酸化，這些尾端含有免疫受器酪胺酸活化模體（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAMs）。磷酸化涉及如 Lck（其亦結合至 CD4 與 CD8 的胞質尾端）、Fyn 與 ZAP70 等激酶（見圖 4.7）。這些事件最終導致編碼細胞激素之基因的轉錄活化，並誘導細胞增生與分化。
共刺激訊號（Costimulatory signals）
僅經由 TCR 複合體的訊息傳遞，不足以活化初始 T cell。T cells 要進行抗原特異性的克隆擴增（clonal expansion），需要共刺激訊號的存在。因此，有效 T cell 免疫反應的發展需要至少兩類刺激。第一個訊號是 TCR 與 APCs 所呈現之胜肽–MHC 複合體的交互作用，此決定免疫反應的特異性。第二個訊號涉及表面分子與細胞激素，此決定特定 T cells 的克隆擴增及其分化為效應細胞與記憶細胞（圖 4.8）。若無這些共刺激，僅由抗原受器所傳遞的訊息將造成無反應性（anergy）或凋亡性細胞死亡。APCs 與 T cells 上所表現、在活化中扮演角色的主要受器與配體列於表 4.3。
最相關的輔助分子屬於 B7-CD28 超家族，其包括下列受器：配體配對——CD28/CTLA-4 : CD80/CD86、ICOS : ICOS-L，以及 PD-1 : PD-L1/PD-L2。針對 T cells 研究得最透徹的共刺激分子是 B7-1（CD80）與 B7-2（CD86）。兩者皆由多種 TLR 配體或由細胞激素（例如 TNF、IL-1）在未成熟、靜止的 APCs 上被誘導。T cells 上的 CD28 受器辨識 B7 分子並傳遞活化訊號，包括抗凋亡基因的表現以及如 IL-2 等細胞激素的產生（見圖 4.7）。ICOS（inducible T cell co-stimulator; CD278）與 ICOS-L（CD275）的交互作用誘導較少的 IL-2，但經由 IL-10、-4、-17、-21 與 IFN-γ 的產生促進 T 輔助細胞的分化與效應功能。ICOS : ICOS-L 訊息傳遞路徑對於 T cell 依賴性的 B cell 反應亦至關重要。
Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4（CTLA-4 [CD152]）亦結合 B7 分子，且其結合力（avidity）甚至高於 CD28。然而，與 CD28 的結合不同，CTLA-4 與 B7 的交聯會下調 IL-2 的產生與細胞週期的進展，而阻斷 CTLA-4 訊息傳遞則延長 T cell 的活化。因此，CTLA-4 被視為
一種具負向調節效應的 T cell 相關共受器。PD-L1（CD274）與 PD-L2（CD273）亦經由 PD-1（programmed death-1; CD279）向 T cells 傳遞共抑制訊號，從而抑制 T cell 的增生與細胞激素的產生。經由表現 CTLA-4、PD-L1 與 PD-L2，腫瘤細胞可能逃避免疫反應。以抗體中和這些抑制性分子（例如 anti-CTLA-4 [ipilimumab]、anti-PD-1 [nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab]、anti-PD-L1 [avelumab]），稱為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors），已被證實對多種惡性腫瘤（包括轉移性黑色素瘤）是高度有效的治療（見第 128 章）。這些療法許多相關的副作用，例如大腸炎、肝炎與腦下垂體炎，係源自自體免疫現象。
若一個 T cell 辨識出與適當 MHC 分子結合的其特異性抗原胜肽，並被共刺激訊號活化，則會發生細胞分裂與克隆擴增。細胞激素，特別是如 IL-1、IL-6 與 TNF 等發炎介質，本身也提供共刺激訊號，此外還上調其他共刺激分子。因此，若一個 T cell 是經由暴露於發炎環境的 APC 而遇到其特異性抗原，則它更有可能被活化。極化性細胞激素如 IL-4、IL-12 與 IL-23 亦關鍵性地影響初始 T cells 的分化。
記憶細胞（Memory cells）
記憶 T cells 的壽命比效應細胞更長，且在再次暴露於其特異性抗原時反應更快。初始 T cells 表現 CD45RA，而記憶 T cells 則以表面分子 CD45RO 的表現為特徵。已描述兩個相異的人類記憶 T cell 亞群。固定的、組織常駐的記憶 T cells，包含常駐記憶 T cells（resident memory T cells, Trms）與效應記憶 T cells（effector memory T cells, Tems）。它們表現遷移進入發炎組織以執行其效應功能所需的受器。這兩個亞群皆表現低量或不表現淋巴結歸巢受器 CCR7，因而防止其離開組織。相對地，CCR7+ 記憶 T cells 包含中央記憶 T cells（central memory T cells, Tcms）與遷移性記憶 T cells（migratory memory T cells, Tmms），它們具有再循環回淋巴結的潛能。Tcms 缺乏立即的效應功能，但能有效刺激 DCs 產生 IL-12，並可在次級刺激後分化為 Tems。
器官特異性的黏著分子引導記憶 T cells 至各種位置，包括皮膚。據估計人類皮膚所含的 T cells 是血液的兩倍（約 200 億個 T cells）。在正常的人類皮膚中，2% 至 3% 的 T cells 居住於表皮內，而大部分的 T cells 則位於真皮。多數 T cells 表現 α/β TCR 以及 CD8 或 CD4 其中之一。Trms 表現皮膚歸巢受器 CLA（見下文）以及 CD2、CD5 與 CD45RO；它們為 CCR7 陰性，且可為 CD4 或 CD8 陽性。
Trms 在對抗先前遭遇過之抗原的宿主防禦中扮演主要角色，並在感染時可佈滿整個皮膚表面。在遭遇抗原後，Trms 增生並清除病原體。相關的發炎經由內皮細胞活化，造成 T cells 自血流被非特異性地招募；以此方式被招募進入皮膚的少數抗原特異性 T cells 亦促成病原體的清除。此外，DCs 將抗原攜帶至皮膚引流淋巴結，並將其呈現給 Tcms。這產生新的皮膚歸巢 Tems 群體，它們遷移至皮膚，並同樣參與抗原攻擊的清除。
Trms 與其他記憶 T cells 不同，因為它們一旦因遭遇病原體而被招募至皮膚後，便不會再循環回淋巴結。更晚近的研究顯示，這些長壽細胞可在人類皮膚中居留達十年之久，並至少部分抵抗放射化學治療。儘管 Trms 在就地快速清除感染上具有益處，但也曾被報告會加劇過敏與自體免疫皮膚疾病，並在皮膚癌生物學中扮演角色。
傳統 T cells（Conventional T cells）
已辨識出兩大類效應 T cells：CD4+ T 輔助（T helper, Th）細胞與 CD8+ 細胞毒性 T（cytotoxic T, Tc）細胞。前者活化 B cells，並主要經由細胞激素的產生調節細胞媒介性免疫反應的重要成分。CD8+ Tc 細胞對抗病毒與抗腫瘤反應至關重要。
CD4+ Th 細胞辨識與 MHC class II 分子結合的「它們的」抗原性胜肽（見圖 4.4）。主要根據其細胞激素分泌模式的差異，已描述數種類型的 Th 細胞。初始的前驅 Th 細胞只產生 IL-2，而預先活化的前驅細胞（稱為 Th0）則可釋放種類廣泛的細胞激素（例如 IL-2、IFN-γ、lymphotoxin、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、GM-CSF、TNF）。當它們發育為 Th1、Th2 或 Th17 細胞時，細胞激素分泌模式變得更受限且更具特異性（見下文）。較晚近描述的 Th9 與 Th22 細胞可能代表獨立的類型。
在形態上，各 Th 亞群的細胞幾乎無法區分，雖然表面上的差異（尤其在趨化激素受器方面）已被描述。初始 Th 細胞分化為效應 Th 亞群，是由定義明確的轉錄因子所驅動。
然而，Th 細胞分化為效應細胞並非不可逆。效應 Th 細胞維持可塑性，並可分化為其他亞群，從而彈性地適應環境變化。
Th1 細胞：典型的 Th1 細胞激素是 IFN-γ、lymphotoxin 與 IL-2。IL-2 以自泌方式誘導 CD4+ 細胞的增生，並影響細胞激素分化模式；然而，它也刺激 CD8+ T cell 的分裂與細胞毒性，從而為 CD8+ Tc 細胞提供「協助」。IFN-γ 活化巨噬細胞以殺死細胞內病原體（例如 mycobacteria、真菌、原蟲），並刺激 NK cell 的細胞毒性。因此，Th1 細胞參與細胞內病原體的清除，而其細胞激素優先誘導細胞媒介性的發炎反應，例如結核病或痲瘋病的肉芽腫性病灶。受 IFN-γ 刺激的巨噬細胞釋放 IL-12，這是驅動 Th0 細胞邁向 Th1 表現型的主要細胞激素（圖 4.9）。此外，轉錄因子 T-bet 驅動朝向 Th1 表現型的分化。
Th1 細胞亦促進 B cells 的同型轉換（isotype switch）以產生結合補體的抗體，並促成類風濕性關節炎、多發性硬化症、過敏性接觸性皮膚炎與乾癬等自體免疫疾病的致病機轉。
Th2 細胞：Th2 細胞受轉錄因子 GATA3 的控制，主要產生 IL-4、IL-5 與 IL-13。這些細胞激素有利於非結合補體抗體的產生。IL-4 使 B cells 轉換以產生 IgE，而 IL-5 則促進嗜酸性球的擴增。因此，Th2 反應常與過敏性疾病相關。與 IL-12 在誘導 Th1 反應中的角色相當，IL-4 是驅動 Th2 反應的關鍵細胞激素（見圖 4.9）。此外，IL-4 抑制 Th1 與 Th17 的分化。然而，IL-4 對 CD4+ T cells 與 DCs 似乎發揮相反的效應，因為它可刺激 DCs 產生 IL-12，因而弔詭地促進 Th1 的發展。
許多 TLR 訊號與感染是 IL-12 的強力誘導者，因而有利於 Th1 反應。然而，其他傳向 DCs 的 TLR 訊號以及 IL-4 的早期產生，則有利於 Th2 細胞的生成。影響 Th1/Th2 抉擇的其他因子包括抗原的劑量、所涉及的 APCs、（由 APCs 與旁觀細胞）分泌的細胞激素、宿主的遺傳背景，以及共刺激分子的存在。值得注意的是，許多免疫反應並未強烈地朝 Th1 或 Th2 方向極化。
Th9 細胞：在回應 TGF-β 與 IL-4 時，CD4+ T cells 分泌 IL-9。Th9 細胞的發育取決於由 IL-4 活化的轉錄因子 PU.1。Th9 細胞主要居住於人類皮膚，參與抵禦病原體，但也在過敏性與非過敏性發炎皮膚疾病中扮演角色。此外，它們促成皮膚外的過敏性疾病，因為 IL-9 在氣喘病人（尤其是兒童）的肺部高度表現。
Th17 細胞：產生 IL-17、但不產生 IFN-γ 或 IL-4 的 CD4+ T cells 被稱為 Th17 細胞。除了 IL-17A 之外，這些細胞亦分泌 IL-17F、IL-21、IL-22、IL-25 與 IL-26。異二聚體細胞激素 IL-12（由一條 p35 鏈與一條 p40 鏈組成）關鍵性地參與 Th1 細胞的發育，而與 IL-12 相關的細胞激素 IL-23（由一條 p19 鏈與相同的 p40 鏈組成；見圖 128.9）則對 Th17 細胞的生成不可或缺。初始 T cells 不表現 IL-23 受器。在小鼠中，TGF-β 與 IL-6 的組合誘導轉錄因子 retinoid acid receptor-related orphan receptor-γt（ROR-γt）的表現，該因子刺激 IL-17 基因的轉錄與 IL-23 受器的表現（見圖 4.9）。IL-6 與 IL-23 增強 IL-17 與 IL-22 的表現，並抑制 IL-10 與 IFN-γ 的產生，從而穩定 Th17 表現型。IL-21 亦由成熟的 Th17 細胞大量產生，並放大 Th17 細胞的分化。在人類 T cells 中，TGF-β 加 IL-21、TGF-β 加 IL-6 與 IL-23，或 IL-6 加 IL-21 的組合，似乎藉由誘導 ROR-c（小鼠 ROR-γt 的人類類似物）的表現而參與 Th17 細胞的分化。
Th17 細胞在回應感染性病原體時被迅速誘導——特別是細菌與真菌。因編碼 signal transducer and activator of transcription 3（STAT3，另一個參與 Th17 細胞發育的轉錄因子；見圖 4.9）之基因發生突變而導致 Th17 反應有缺陷的病人，患有高免疫球蛋白 E（hyper-IgE）症候群，並罹患反覆的皮膚與肺部 Candida albicans 與 Staphylococcus aureus 感染（見第 60 章）。Th17 反應在慢性發炎與介導自體免疫反應中扮演重要角色。有證據顯示 Th17 細胞參與類風濕性關節炎、乾癬、多發性硬化症與發炎性腸道疾病。遺傳研究已將
IL-23 與 IL-23 受器基因的變異體與乾癬及乾癬性關節炎的易感性相連結。由於 IL-23 增強 IL-17 的產生，抑制 IL-23 是治療介入的一個標的。的確，單株抗體 ustekinumab 針對共同的 p40 鏈，因而阻斷 IL-12 與 IL-23 兩者的訊息傳遞，代表乾癬的一項有效治療，而標定 IL-23 之 p19 鏈的 guselkumab、tildrakizumab 與 risankizumab 亦然；阻斷 IL-17A（ixekizumab、secukinumab）或 IL-17 受器（brodalumab）的藥劑亦同（見圖 128.9）。
Th22 細胞：人類 CD4+ Th 細胞的一個亞群以分泌 IL-22 與 TNF（且無 IFN-γ、IL-4 或 IL-17）為特徵，被稱為 Th22 細胞，並可能受 AhR（aryl hydrocarbon receptor 轉錄因子）的控制，該因子經由配體誘導的自細胞膜向細胞核的轉位，將細胞外訊號與細胞反應相連結。IL-22 是 IL-10 細胞激素家族的成員，結合至一個異二聚體受器，該受器由包括 keratinocytes 在內的非造血細胞所表現。IL-22 誘導抗微生物胜肽（例如 S100 proteins、defensins）以及發炎性趨化激素與細胞激素（包括 IL-6）的表現。IL-22 亦藉由誘導上皮細胞增生與增強細胞存活而參與組織修復。IL-22 與 Th22 細胞在乾癬中似乎扮演重要角色，因為 IL-22 在乾癬斑塊中高度表現，而中和 IL-22 可在乾癬的小鼠模型中預防病灶的發展。Tapinarof 是一種 AhR 促效劑，最近被引入作為乾癬的局部治療。
濾泡輔助 T 細胞（T follicular helper cells, Tfh）：Tfh 細胞主要產生 IL-21，而此細胞激素反過來經由主控轉錄因子 Bcl-6 驅動其分化。雖然 Tfh 細胞主要居住於次級淋巴器官，在該處協助 B cell 的功能，但皮膚 DCs 亦可驅動其擴增。除了曾被提出參與皮膚纖維化之外，關於它們在皮膚病理中的角色所知甚少。
細胞毒性 T（Tc）細胞為 CD8+，辨識與 MHC class I 分子結合的「它們的」抗原性胜肽，並可直接溶解其標的（例如受病毒感染或腫瘤細胞）。例如，受病毒感染的細胞在 MHC class I 分子上呈現源自細胞內病毒蛋白的胜肽，而辨識此病毒胜肽–MHC 複合體的 Tc 細胞則被刺激去殺死受感染的細胞。Tc 細胞至少有三條不同的殺傷途徑，其中兩條涉及與標的細胞的直接接觸。在一種方式中，Tc 細胞將 perforins 插入標的細胞的膜中；這在膜上形成孔洞，granzymes 經由這些孔洞自 Tc 細胞釋入標的細胞。Granzymes 接著活化 caspases，這是一種在標的細胞中誘導凋亡的蛋白水解酵素。在第二種機轉中，Tc 細胞藉由表現對應的死亡配體 FasL（CD95L），活化標的細胞上的死亡受器 Fas（CD95）。活化的 Fas 亦在標的細胞中觸發凋亡。第三條途徑由細胞激素所介導，包括 TNF 與 IFN-γ，只要 TCR 的刺激持續，它們便持續被釋放。這些介質可影響遠處的細胞以及標的細胞。
初始 CD8+ T cells（Tc0 細胞）可發育為 Tc1、Tc2、Tc9、Tc17 與 Tc22 細胞。與 Th1 和 Th2 細胞相當，Tc1 與 Tc2 細胞是依據其不同的細胞激素分泌模式加以區分。然而，它們在皮膚中確切的功能角色仍有待確定。儘管有證據顯示某些 CD8+ T cells 展現抑制功能，多數 CD8+ Tc1 與 Tc2 細胞會發展出細胞毒性表現型。
調節性 T 細胞（Tregs）的發現，源自觀察到在 IL-10 存在下慢性活化 CD4+ T cells，會誘導出增生能力低的 CD4+ T cell 克隆，這些克隆產生高量的 IL-10、低量的 IL-2，且不產生 IL-4。這些抗原特異性的 T cell 克隆抑制 CD4+ T cells 對抗原的增生反應，並可預防 SCID 小鼠中 T cell 介導的大腸炎。此 CD4+ T cell 亞群被命名為 T regulatory cells 1（Tr1）。
CD4+ Treg 的另一個亞群以組成性表現 IL-2 受器的 α 鏈（CD25）為特徵。某些 CD4+CD25+ Tregs 於胸腺中產生，並在周邊再次遭遇其抗原時被活化。不會發育出 CD4+CD25+ T cells 的胸腺切除小鼠會發展出自體免疫疾病。反之，重新注射此類細胞可預防自體免疫現象的發展，顯示 CD4+CD25+ 細胞可預防自體免疫，因而能以抑制性的方式作用。FoxP3 是一個轉錄因子，其遺傳性功能失常在人類會導致一種自體免疫與發炎症候群（IPEX: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked），在小鼠則導致 Scurfy 品系；該因子特異性地表現於自然產生的 CD4+CD25+ Tregs 中。以反轉錄病毒進行 Foxp3 基因轉殖，可將初始 T cells 轉變為 Treg 表現型。因此，Foxp3 是 Tregs 發育中的一個關鍵調控基因。
自然 Tregs（natural Tregs, nTregs）於胸腺中產生，是功能上成熟的 T cell 亞族群，占所有小鼠周邊 CD4+ T cells 的約 10%。誘導型 Tregs（induced Tregs, iTregs）亦可經由數種機轉，在周邊由初始 T cells 發育而來（圖 4.10）。未成熟的 DCs 似乎參與人類 iTregs 的生成。在受未成熟 DCs 反覆刺激後，異體 CD4+ T cells 已被顯示會：表現負向調節分子 CTLA-4；喪失其產生 IFN-γ、IL-2 或 IL-4 的能力；並分化為不增生、產生 IL-10 的 T cells。在共培養實驗中，這些 T cells 以細胞接觸依賴的方式抑制 Th1 細胞的抗原驅動增生。同樣的情況可能適用於受損的 APCs，因為 UV 輻射生成 Tregs 需要 UV 受損 LCs 的遷移。
綜合而言，這些發現顯示未成熟與成熟的 DCs 誘導不同類型的 T cell 反應：(1) 成熟、產生 IL-12 的 DCs 造成發炎性 Th1 細胞；(2) 定義較不明確的「DC2s」造成 Th2 細胞；以及 (3) 未成熟或受損的 DCs 造成產生 IL-10 的 iTregs。這些觀察提供了對自體抗原之周邊耐受性受到持續控制的證據。在此情境中，未成熟的 DCs 在正常細胞進行常規更新時持續攝取其蛋白質。在缺乏發炎訊號的情況下，DCs 不會成熟，因而以未成熟的階段進入區域淋巴結。表現於未成熟 DCs 上的自體抗原導致 Tregs 的發展，這些 Tregs 隨後遷移至相應的器官並在該處展現抑制效應。在感染期間，未成熟的 DCs 攝取自體抗原，並在 TLR 與發炎訊號存在下成熟。在區域淋巴結中，成熟的 DCs 致敏初始 CD4+ 或 CD8+ T cells，使其成為效應 T cells。這些細胞再遷移至最初的發炎部位，在該處遭遇已經存在的 Tregs 的抑制效應。此過程在正常與發炎條件下通常皆可預防自體免疫的發展。
Tregs 以數種方式發揮其抑制功能（見圖 4.10）。它們釋放抑制性細胞激素（例如 IL-10、IL-35、TGF-β），並可經由 perforin 與 granzymes 誘導標的效應 T cells 的凋亡。Tregs 亦干擾其標的 T cells 的代謝功能，方式為剝奪其 IL-2（造成凋亡）、增加其細胞內 cAMP 濃度（抑制 T cell 增生與 IL-2 產生），以及增加細胞周圍 adenosine 的濃度（具細胞毒性）。此外，APCs 成熟與功能的負向調節，是經由 Tregs 上的 CTLA-4 與 lymphocyte-activation gene-3（LAG-3），分別與 APCs 上的 CD80/CD86 與 MHC class II 配體交互作用而發生。在 DCs 中誘導色胺酸降解酵素 indoleamine 2,3-dioxygenase（IDO），亦被提出為 Tregs 發揮抑制作用的另一種機轉。
Tregs 在出生後不久便進駐皮膚，而在一個小鼠模型中，毛囊的形態發生以及毛囊內共生微生物相的存在，對此過程不可或缺。細菌與 Tregs 在皮膚附屬器內與周圍的這種攜手累積，容許對共生菌誘導耐受性，並且對維持皮膚恆定不可或缺。在生命的較晚期，FoxP3+ Tregs 在人類與小鼠皮膚中主要定位於毛囊周圍。它們經由修飾幹細胞的活化
與分化來促進毛囊的週期循環，並藉由控制毛囊–幹細胞利基處的發炎反應來調控傷口癒合。
非傳統 T cells（Unconventional T cells）
NK T cells 是周邊 T cells 的一個相異亞群，兼具 T cells 與 NK cells 的特徵。它們表現 NK cell 標記
NK1.1，以及一個限制於 CD1d 的恆定型 TCR。NK T cells 產生多種細胞激素，包括 IFN-γ、IL-4 與 IL-10。它們在個體發生早期階段即存在於胸腺，並可能參與多種 T cell 亞群（尤其是 Th2 細胞）的分化。由於 NK T cells 在患有自體免疫疾病的小鼠中在數量與功能上皆有缺陷，它們可能也在自體免疫的控制中扮演角色。
恆定型 NK T（invariant NK T, iNKT）細胞表現一個恆定的 TCR α 鏈，並辨識內源性與外來抗原，例如由 CD1d 所呈現的細菌脂質抗原。它們分泌 Th1、Th2 或 Th17 特異性的細胞激素，並調節 NK cells、DCs、巨噬細胞、B cells 與 T cells 的效應功能。
在正常情況下，皮膚中所見的絕大多數 T cells 屬於 α/β 型，但有一個 T cell 亞群帶有由 γ 與 δ（而非 α 與 β）蛋白鏈所組成的 TCR。雖然在正常皮膚中，γ/δ T cells 長期以來被認為只存在於表皮內，但更晚近的證據顯示有一個亞群居住於真皮，在該處參與對抗細菌感染的反應。在某些感染性疾病如痲瘋病與利什曼病（leishmaniasis）中，γ/δ T cells 可占浸潤皮膚之 T cells 的將近三分之一。γ/δ T cells 確切的功能角色仍有待確定，但它們可能參與辨識由微生物病原體所表現的非胜肽部分。γ/δ T cells 的維持仰賴 IL-7 訊息傳遞，並主要辨識脂質抗原。皮膚發炎會迅速造成 γ/δ T cell 的活化與 IL-17 的產生，隨後導致嗜中性球的招募與細菌的清除。
在小鼠表皮中所見的 CD3+ 淋巴球具有樹突狀外形，因而被稱為樹突狀表皮 T 細胞（dendritic epidermal T cells, DETCs）。這些小鼠 DETCs 表現多樣性有限的 γ/δ 型 TCR。相同的 TCR 構型在早期胸腺細胞中被偵測到，因而引發胎兒胸腺細胞是 DETCs 前驅細胞的臆測；或者，成熟也可能發生於皮膚中。DETCs 被認為可保護受壓的 keratinocytes，並展現 NK cell 的功能，但也下調 T cell 反應。然而，儘管已有廣泛的研究，迄今 DETCs 的功能角色尚未被完全闡明，且尚未辨識出 DETCs 的人類對應者。
黏膜相關恆定型 T（mucosal associated invariant T, MAIT）細胞兼具先天與適應性細胞的特徵。MAIT 細胞辨識由 MR1（一種類 MHC 蛋白）所呈現的核黃素（riboflavin）衍生抗原。古典的 MAIT 細胞存在於人類血液中，並進駐與共生微生物相有對話的組織。它們分泌大量的細胞激素，包括 IFN-γ、TNF、IL-2 與 IL-17A，並在感染、自體免疫疾病，以及過敏性與發炎性疾病中扮演角色。在人類皮膚中，MAIT 細胞對組織修復亦具重要性，並需要微生物相中存在合成核黃素的細菌，才能在生命早期進駐皮膚。
淋巴球的招募（Lymphocyte recruitment）
T 淋巴球的一項主要挑戰是在對的時間出現在對的地點，以便尋找並辨識其同源抗原。初始淋巴球在次級淋巴器官中初次遭遇其抗原，而記憶細胞亦可在周邊做到這一點。初始 T cells 在血液與淋巴器官之間持續再循環。表面分子 L-selectin（CD62L）的表現，容許初始 T cells 附著並滾動於高內皮微靜脈（high endothelial venules）的內表面，後者是淋巴結與培氏斑（Peyer’s patches）內特化的微血管後微靜脈。這些微靜脈表現次級淋巴組織趨化激素（secondary lymphoid-tissue chemokine, SLC/CCL21），其與趨化激素受器 CCR7 交互作用。隨後，T cells 經由內皮細胞間黏著分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1, CD54）與淋巴球功能抗原-1（lymphocyte function antigen-1, LFA-1, CD11a）的交互作用，緊密黏附於這些高內皮微靜脈。接著是穿透遷移進入淋巴結的 T cell 區域。T cells 隨後可經由輸出淋巴管離開淋巴結而回到血流。
在被呈現同源抗原性胜肽的 APCs 活化後，T cells 開始增生並開始表現活化分子，從而發育為效應／記憶 T cells。在此過程中，它們表現新的表面分子，使其得以離開血管並進入淋巴結外的組織。活化 T cells 的一項特徵是它們能「記住」該淋巴結所引流的解剖位置。由於特定黏著分子的表現，它們展現主要遷移至宿主初次遭遇抗原之部位的能力。因此，引流不同器官的淋巴結會產生相異的「組織特異性」記憶 T cells。
進入皮膚的記憶 T cells 表現皮膚淋巴球抗原（cutaneous lymphocyte antigen, CLA），而在其他組織中所見的記憶 T cells 則主要為 CLA 陰性。CLA 是由醣化酵素修飾既存的 P-selectin glycoprotein ligand-1（PSGL-1, CD162）所生成。CLA 的功能是容許 T cells 早期繫留（tethering）於皮膚微血管後微靜脈的內皮，導致 T cells 的減速、停駐，然後外滲。CLA 的內皮配體是 E-selectin（CD62E），其在皮膚微血管上組成性地低量表現，並在發炎期間高度上調。雖然 CLA 與 E-selectin 之間的交互作用是重要的起始步驟，但這不足以完成穿透遷移。T cells 上的 LFA-1 與 β-integrin very late antigen-4（VLA-4），分別與內皮細胞上的 ICAM-1（CD54）與 VCAM-1（CD106）交互作用，產生 T cells 自血液外滲進入皮膚所需的牢固黏著（見第 102 章）。
CLA+ T cells 常共同表現 CCR4。CCR4 結合配體 CCL17，後者在穩態下存在於皮膚脈管系統，並在異位性皮膚炎或乾癬等發炎性皮膚疾病中於 keratinocytes 與真皮 fibroblasts 上被上調。CCR4-CCL17 的結合使滾動中的 T cells 停駐，並增強 T cell 對內皮的黏著以有效外滲進入組織。約 50% 的皮膚常駐記憶 T cells 亦表現趨化激素受器 CCR8。在暴露於真皮 DCs 並合併 IL-7 與 IL-15 之後，CCR8+ T cells 顯著增生，這是 Trms 恆定性增生的一項特徵。CCL1 是 CCR8 的配體，表現於表皮 LCs 與血管內皮細胞上，並可能也參與健康皮膚中恆定性的免疫細胞遷移。
B Cells
B cells 的主要任務是產生能結合特定抗原的免疫球蛋白（抗體）。抗體亦與先天免疫系統的成分交互作用，方式為阻止外來微生物黏附於黏膜表面、活化補體，以及調理（opsonizing）細菌以供吞噬。免疫球蛋白是成熟 B cells 的分泌產物。然而，在 B cell 發育早期，免疫球蛋白在細胞膜上作為抗原特異性的 B cell 受器發揮功能，等同於 T cells 上的 TCR。CD19、CD20 與 CD22 是目前用於辨識 B cells 的主要標記。B cells 的活化造成細胞分裂與成熟為漿細胞，後者在體液性免疫反應期間分泌特異性抗體。雖然 B cells 在健康皮膚中罕見，但它們可能在與皮膚癌、異位性皮膚炎、乾癬與遲發型過敏反應相關的促發炎與抗發炎過程中，扮演尚未被完全理解的角色。
免疫球蛋白（Immunoglobulins）
免疫球蛋白由兩條相同的重鏈與兩條相同的輕鏈組成，藉由雙硫鍵連接在一起（圖 4.11）。每條鏈的 N 端含有一個可變功能區，經由三個超可變的互補決定區（complementarity-determining regions, CDRs）結合抗原。重鏈與輕鏈的 C 端功能區形成恆定區。五類免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgD 與 IgE）由重鏈恆定區的胺基酸序列所定義。κ 或 λ 的命名則取決於輕鏈的恆定區。所形成抗體的類別／亞類與效價取決於：抗原的物理與化學性質；抗原暴露的部位、持續時間、重複次數與量；以及個體將該抗原辨識為外來物的傾向。
以酵素 papain 消化免疫球蛋白，可產生一個稱為 Fab 的抗原結合片段，以及一個隨時間自發結晶因而稱為 Fc 部分的片段。免疫球蛋白是二價的，因為以 papain 切割後所得的 Fab 片段數量是 Fc 部分的兩倍。以 pepsin 消化
免疫球蛋白，可提供以雙硫鍵連接的 Fab 片段，因而稱為 F(ab) 片段。
抗體經由其 CDRs 辨識其抗原決定位（epitopes）的構型結構。不需要抗原處理。如同 TCR 一般，涉及 V、D 與 J 區的廣泛基因重排，容許產生針對任何假定抗原之近乎無限多樣的免疫球蛋白（見上文 T cell receptor 多樣性）。所產生的 B cell 受器譜系甚至比 TCRs 更為龐大，因為在抗原刺激後的 B cell 分裂期間，免疫球蛋白還會發生進一步的基因重排，此過程稱為體細胞超突變（somatic hypermutation）。
誘導效應功能的能力位於重鏈的 Fc 部分。IgG 的 Fc 部分含有針對 IgG 稱為 CH1、CH2 與 CH3 的功能區。補體的活化經由 CH2 功能區介導，而與巨噬細胞或單核球的結合則經由 CH3 功能區介導。IgG 的 Fc 部分經由吞噬細胞的 Fcγ 受器與其結合，可促進抗體–抗原複合體的吞噬作用。人類 IgG 有三種受器存在。FcγRI（CD64）以高度親和力結合單體 IgG。FcγRII（CD32）廣泛分布於細胞上，且僅以低度親和力結合形成複合體的 IgG。FcγRIII（CD16）表現於巨噬細胞、NK cells 與某些 T cells 上，並與單體及複合體形式的 IgG 皆有交互作用。IgA 僅結合 FcαR（CD89），而 IgE 則可結合三種表面分子：FcεRI、FcεRII（CD23）與 IgE 結合蛋白。
IgM 是初級免疫反應中所產生的主要免疫球蛋白。IgM 大小約 900 Da，是最大的免疫球蛋白。IgM 分子是五聚體，除了輕鏈與重鏈之外還含有一條 J 鏈。在結合其抗原後，IgM 誘導凝集作用並活化古典補體途徑。
IgG 是含量最豐富的免疫球蛋白，約占血清免疫球蛋白總量的 75%，並且是次級免疫反應的主要免疫球蛋白。四個亞類（IgG1、
IgG2、IgG3、IgG4）由其恆定區的胺基酸序列所定義。它們在活化補體的能力上有所不同。IgG1 與 IgG3 是古典補體途徑的強力活化者，IgG2 則效力較弱，而 IgG4 則缺乏此能力。此外，IgG1 與 IgG3 更牢固地結合單核細胞，亦即它們更具嗜細胞性（cytophilic）。由自體抗體所引起的自體免疫皮膚病大多由 IgG 介導，最常為 IgG4。
IgA 是黏膜表面上主要存在的免疫球蛋白，在該處保護宿主免於微生物的入侵。IgA 可經由替代途徑（而非古典途徑）活化補體系統。IgA 有兩個亞類，IgA1 與 IgA2。IgA 分子可由一條 J 鏈連接；此二聚體形式多見於分泌物中，而在血清中，IgA 主要以單體形式循環。IgA 分子可參與水疱性自體免疫疾病的致病機轉。
IgE 是古典的過敏性抗體，介導大多數立即型過敏與過敏性休克反應。雖然在正常血清中 IgE 只以極少量存在（10–70 mcg/100 ml），但似乎只需極少數分子即可造成致敏。肥大細胞與嗜鹼性球表現針對 IgE Fc 部分的高親和力受器（FcεRI）。抗原、抗 IgE 抗體，或其他能使至少兩個結合於肥大細胞上之 IgE 分子交聯的物質，會誘導介質的釋放，如 histamine、serotonin、白三烯與前列腺素（見第 18 章）。
除了肥大細胞與嗜鹼性球之外，其他數種細胞類型如 LCs、真皮 DCs 與周邊血 DCs，亦可經由高親和力的 FcεRI 結合單體 IgE。無論在量或質上，FcεRI 都是異位性個體之 APCs 上關鍵的血清 IgE 結合結構，並作為過敏原聚焦分子發揮功能。在經由 FcεRI 被標定至 APCs 之後，過敏原被更有效率地攝取、處理並呈現給 T cells。因此，FcεRI-IgE 依賴的過敏原呈現可能降低在異位性個體中引發過敏原特異性 T cell 反應的閾值。這可能使過敏原特異性 IgE 的產生持續下去，甚至調節暴露於過敏原之組織中由 T cell 介導的遲發型過敏反應。
第二種 IgE 受器 FcεRII（CD23）展現較弱的結合親和力，並表現於巨噬細胞、嗜酸性球、血小板，以及特定亞型的 T cells 與 B cells 上。經由 FcεRII 活化而受刺激的巨噬細胞展現增強的吞噬與細胞毒性活性；分泌前列腺素、白三烯與溶酶體酵素；並產生超氧化物。
IgD 的功能仍屬神秘。分泌型 IgD 的半衰期短，為 2–3 天，且不活化補體系統，但可能招募凝集素。更晚近的證據顯示 IgD 參與呼吸道免疫防禦。它結合至嗜鹼性球與肥大細胞，刺激其產生抗微生物因子。IgD 亦可能發揮促發炎功能，如高免疫球蛋白 D 併週期性發燒症候群（hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome, HIDS；見表 45.2）所例示。
B cell 的活化（B cell activation）
B cells 可用不依賴 T cell 的方式回應某些抗原。此類抗原具有眾多重複的抗原決定位（主要為多醣類），可結合並交聯多個 B cell 受器，並直接活化 B cells 分泌 IgM。然而，此反應僅限於 IgM，且由於缺乏生發中心（germinal center）的形成、親和力成熟（affinity maturation）、Ig 類別轉換與記憶，因而持續時間短且特異性差。
大多數 B cell 反應是以 T cell 依賴的方式被活化。在被 B cell 表面的特異性 IgM 辨識後，抗原被內化、處理，並在表面的 MHC class II 分子內重新表現。因此，B cell 可將該抗原呈現給特定的 T cell。被致敏的 Th 細胞則反過來分泌細胞激素（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ），這些細胞激素作為 B cell 生長因子，誘導增生、同型轉換與成熟為漿細胞。由 CD40 ligand（CD154；表現於 T cells 上）活化 CD40（表現於 B cells 上），是從最初的 IgM 轉換為 IgG 反應之同型轉換所必需（圖 4.12）。一旦從 IgM 轉換為另一種同型後，部分被活化的細胞會成為長壽的記憶細胞，可在再次遭遇相同抗原時迅速產生抗體。編碼 CD40 ligand 與 CD40 之基因的突變，與稱為高 IgM 症候群（hyper-IgM syndromes）的原發性免疫缺乏型式相關，其特徵為 IgG、IgA 與 IgE 濃度低或無法偵測，但 IgM 濃度升高（見第 60 章）。
在後續的抗原暴露時，B cells 被位於淋巴結生發中心的濾泡樹突細胞（follicular DCs）所活化。濾泡 DCs 帶有 Fc 與補體受器，並結合免疫複合體。與「傳統」DCs 相反，濾泡 DCs 不會內吞並處理抗原。相反地，它們捕捉抗原–抗體複合體，並提供完整的抗原以與 B cell 受器交互作用。此交互作用刺激 B cell 的活化與分化。此外，濾泡 DCs 形成免疫複合體包覆體（immune complex-coated bodies, iccosomes），可被 B cells 攝取。在處理之後，B cells 將此濾泡 DC 衍生的抗原呈現給 T cells，因而可能獲得 T cell 的協助。
過敏性接觸過敏（Allergic Contact Hypersensitivity）
過敏性接觸過敏（allergic contact hypersensitivity, CHS）對皮膚科醫師高度相關，因為它是過敏性接觸性皮膚炎（一種常見的發炎性皮膚病）的致病基礎。此外，運用 CHS 的模型已做出重要的基礎免疫學發現。
CHS 的誘導（Induction of CHS）
大多數接觸性過敏原是低分子量的化學物質，在穿透皮膚後，必須與宿主蛋白偶聯才能作為完全抗原發揮作用。此過程稱為半抗原化（haptenization），而低分子量的過敏原則被稱為半抗原（haptens）。在初始宿主身上經皮塗抹半抗原後，皮膚中的 APCs 攝取該半抗原，遷移至區域淋巴結，並將其呈現給初始 T cells（圖 4.13）。雖然此過程先前被認為僅由 LCs 完成，但已確立其他皮膚 APCs（例如真皮 DCs）亦可呈現抗原，而 LCs 作為皮膚主要 APC 的角色目前仍有爭論（見上文抗原呈現）。
在自皮膚遷出的過程中，APCs 由「靜止」轉變為「活化」的功能狀態。此過程由 keratinocytes 所啟動，後者因半抗原的塗抹而分泌發炎性細胞激素；TLRs 的觸發以及半抗原對 APCs 的直接效應可能也有參與。此外，keratinocytes 內的發炎小體被接觸性致敏原活化，造成具生物活性的 IL-1β 與 IL-18 的釋放。由此可知，
接觸性過敏原（Ag）的塗抹誘導 keratinocytes（KCs）、Langerhans cells（LCs）與皮膚內其他細胞釋放細胞激素。這些細胞激素反過來活化 LCs 及／或真皮樹突細胞（dermal dendritic cells, dDCs），後者攝取抗原並遷出至區域淋巴結。在此過程中，它們發育為成熟的抗原呈現細胞。此外，抗原被處理、在表面重新表現，並最終在區域淋巴結中被呈現給初始 T cells。在抗原呈現之後，帶有適當 T cell 受器的 T cells 進行克隆擴增並成為效應 T cells。這些細胞因表現如皮膚淋巴球抗原（CLA）等特定表面分子而改變其遷移行為。效應 T cells 再循環至周邊，日後可能在該處再次遇到該抗原。
發炎小體缺陷的小鼠（ASC 與 NALP3 基因剔除小鼠）對接觸性過敏原顯示反應受損。IL-1β 的誘導似乎是半抗原所特有的，因為刺激物（irritants）或耐受原（tolerogens）並未觀察到此現象。此外，其他細胞激素，包括趨化激素、TNF-α 與 GM-CSF，亦可能促成 APC 的活化與遷移。因此，半抗原本身，經由其激發特定細胞激素模式的能力，似乎就是活化 APCs 並誘導致敏的最初觸發因子（見圖 4.13）。
半抗原在區域淋巴結中被 APCs 呈現，會造成帶有適當 TCR 之初始 T cells 的活化，並產生效應細胞。與其他由 CD4+ T cells 介導的遲發型過敏反應類型相反，大多數半抗原誘導的是以 CD8+ 效應 T cells 為主的 T cell 反應。此外，也會誘導出抑制 CHS 反應的 Treg 族群。效應 T cells 與 Tregs 之間的平衡似乎取決於所塗抹抗原的劑量，因為塗抹極低劑量的半抗原不會造成致敏，而是造成耐受性。
CHS 的引發（Elicitation of CHS）
在引流的皮膚淋巴結中被致敏的 T cells 表現皮膚歸巢標記 CLA，因而展現
圖 4.1：Toll-like receptors、其配體與訊息傳遞路徑。Toll-like receptors（TLRs）以特異性的方式辨識病原體相關分子模式及／或合成化合物。TLR2/TLR1 雙合體辨識三醯化脂蛋白，而 TLR2/TLR6 雙合體與二醯化脂蛋白交互作用。TLR5 辨識 flagellin，TLR4 辨識 lipopolysaccharide（LPS）。這些 TLRs 位於細胞膜上，並在與配體交互作用後被內化。TLR3、TLR7、TLR8 與 TLR9 位於內體與溶酶體的細胞內膜上。TLR3 辨識病毒雙股 RNA（dsRNA）；TLR7 與 TLR8 辨識病毒單股 RNA（ssRNA）；而 TLR9 辨識細菌與病毒的低甲基化 DNA（CpG [5′-C-phosphate-G-3′] 模體）。TLR7 與 TLR8 亦結合合成化合物（imidazoquinolones）。除 TLR3 外，所有 TLRs 皆運用 myeloid differentiation factor 88（MyD88）進行訊息傳遞，而 TLR2 與 TLR6 另需 Toll-interleukin-1 receptor domain-containing adaptor protein（TIRAP）。MyD88 經由 IL-1 receptor-associated kinase-4（IRAK-4）與 tumor necrosis factor receptor-activated factor-6（TRAF-6）的訊息傳遞，多半造成 nuclear factor κB（NF-κB）的活化，最終誘導編碼免疫調節與促發炎分子之基因的轉錄。TLR3 與 TLR4 經由 TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β（TRIF）傳遞訊息。TRIF 路徑經由 interferon regulatory factor-3（IRF3）誘導干擾素（IFNs）的產生。TLR10 的配體與訊息傳遞路徑皆仍屬未知。改編自 Miller LS. Toll-like receptors in skin. Adv Dermatol 2008;24:71–87 以及 McInturff JE, Modlin RL, Kim J. The role of toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease. J Invest Dermatol 2005;125:1–8。
圖 4.3：Langerhans cells 表現 MHC class II 分子。在小鼠表皮的鋪片製備中，可藉由以抗 MHC class II 分子（Ia antigen）的抗體染色而視覺化眾多的 Langerhans cells。注意 Langerhans cells 的樹突狀外形。由 N. Romani, Department of Dermatology, University of Innsbruck 提供。
圖 4.4：抗原呈現的類型。抗原由抗原呈現細胞連同 MHC class II 或 MHC class I 分子，呈現給 CD4+ 或 CD8+ T cells 的 T cell receptor。T cell receptors 的多樣性由基因重排所產生。為求清晰，α 鏈的簡化基因重排只顯示於 CD4+ T cell，而 β 鏈的則只顯示於 CD8+ T cell。aa, amino acids；APC, antigen-presenting cell；βm, β-microglobulin；V, variable；D, diversity；J, joining；C, constant。改編自 Modlin RL. Lymphocytes. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, et al. (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, vol. 1. New York: McGraw-Hill, 1999;32:400–5。
圖 4.5：內源性抗原遞送至 MHC class I 分子的途徑。新合成的 MHC class I 分子由 calnexin 所穩定。當 β-microglobulin（βm）結合至該複合體時，calnexin 解離。此複合體與 TAP（transporter associated with antigen processing）蛋白結合，等待合適的胜肽。內源性抗原被蛋白酶體降解，並經由 TAP 運送進入內質網（ER），在該處與 MHC class I/βm 複合體結合。最後，胜肽／MHC 複合體經由高基氏體被運送至細胞表面。圖中未描繪一條可能的替代途徑，其中外源性蛋白被吞噬，而吞噬體與 ER 融合。這些蛋白隨後被自 ER 再運送回細胞質並被蛋白酶體降解。降解後的胜肽此時可經由 TAP 蛋白進入此途徑。改編自 Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet 2001;357:1777–89。經 Elsevier 許可。
圖 4.6：外源性抗原遞送至 MHC class II 分子的途徑。外源性抗原由內體攝取進入細胞。該蛋白在內體內被切割為胜肽，而內體變得愈來愈酸。在內質網（ER）中，新合成的 MHC class II 分子結合至一條恆定鏈，該鏈在其為空時抑制其解離。在此組裝過程中，該複合體由 calnexin 所穩定。恆定鏈將 MHC class II 分子自 ER（經由高基氏體）運送至內體區室，MHC class II 複合體在該處與胜肽相遇。恆定鏈被切割，在 MHC class II 分子的溝槽中留下一小段片段（CLIP）。最後，CLIP 被抗原性胜肽所取代。該複合體被運送至細胞膜並表現於細胞表面。CLIP, class II-associated invariant peptide。改編自 Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet 2001;357:1777–89。經 Elsevier 許可。
圖 4.7：T cell receptor 介導的訊息傳導。抗原呈現細胞連同 MHC 分子呈現適當抗原而活化 T cell receptor（TCR），會誘發一個複雜的訊息傳導級聯。T cell receptor 相關的訊息傳導主要由 CD3 複合體與 ζ 鏈所介導。在活化後，這些分子的胞質尾端被蛋白激酶（Lck、Fyn、ZAP70）磷酸化。這造成下游的訊息傳遞，最終導致特定基因的轉錄活化。共刺激分子（CD2、LFA-1、CD28）的訊息傳遞則提供額外的刺激。DAG, diacylglycerol；PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate；PKC, protein kinase C；PLC, phospholipase C。
圖 4.8：共刺激分子在 T cell 活化期間的角色。抗原呈現細胞連同 MHC 分子將抗原呈現給 T cell receptor，傳遞 T cell 活化所必需的第一個訊號。第二個訊號由抗原呈現細胞與 T cells 上所存在之共刺激分子的交互作用所提供。只有在訊號 1 與訊號 2 皆被提供時，才會誘導出抗原特異性的反應。在缺乏訊號 2 的情況下呈現抗原，不會導致抗原特異性反應，而是誘導無反應性與耐受性。APC, antigen-presenting cell；CSM, costimulatory molecule；MHC, major histocompatibility complex；TCR, T cell receptor。
圖 4.9：不同 T 輔助細胞亞群的發育。關鍵細胞激素驅動初始 T 輔助（Th）細胞分化為各種 Th 細胞亞型。Th 細胞的分化並非線性且高度可塑，因而容許已定向的細胞轉分化為其他亞型（可塑性模型）。每一種 CD4+ T cell 亞型皆與其主要驅動細胞激素（例如 IL-12、IL-4、TGF-β）以及決定命運的轉錄因子（例如 T-bet、GATA3、PU.1、BCL6、ROR-γt、AhR）一同描繪，後者引導其分化。另有其他轉錄因子（例如 STAT3）扮演重要角色。已分化的 Th 細胞分泌獨特的細胞激素以影響其他免疫細胞。Th1 細胞對於針對細胞內病原體之 T cell 介導的免疫至關重要，而 Th2、Th9 與 Tfh 細胞則支持體液性免疫的發展並協助組織修復。Th17 與 Th22 細胞在屏障部位（如皮膚與腸道黏膜）被活化以保護細胞外空間，並參與慢性發炎與自體免疫反應。Tregs 藉由減弱免疫反應，對於維持免疫恆定至關重要。AhR, aryl hydrocarbon receptor；BCL6, B cell lymphoma 6；FoxP3, forkhead box P3；GATA3, 結合至 DNA 序列「G-A-T-A」的轉錄因子；IL, interleukin；IFN-γ, interferon-γ；PU.1, 結合至富含嘌呤之 DNA 序列（PU-box）的轉錄因子；ROR-γt, retinoid acid receptor-related orphan receptor-γt；T-bet, T-box expressed in T cells；Tfh, T follicular helper cell；TGF-β, transforming growth factor-β；Th, T helper；Treg, T regulatory。改編自 Tuzlak S, Dejean AS, Iannacone M, et al. Repositioning TH cell polarization from single cytokines to complex help. Nat Immunol 2021;22:1210–7 以及 O’Shea JJ, Paul WE. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science 2010;327:1098–102。
圖 4.10：調節性 T 細胞的發育與功能。自然調節性 T 細胞（nTregs）表現 CD4、CD25 與 FoxP3，由胸腺中的 CD4+CD8− T cells 發育而來。在周邊，初始的傳統 CD4+ T cells（在 interleukin [IL]-10 及／或 transforming growth factor-β [TGF-β] 存在下）可發育為 FoxP3− 的第 1 型調節性細胞（Tr1），或表現 CD24、CD25 與 FoxP3 的誘導型調節性 T 細胞（iTregs）。Tregs 以數種方式發揮其抑制功能。它們釋放抑制性細胞激素（例如 IL-10、IL-35、TGF-β）、經由釋放 granzymes 與 perforin 誘導其標的效應 T cells 的凋亡，並干擾其標的 T cells 的代謝功能。後者可經由以下方式達成：(1) 剝奪 IL-2，觸發凋亡；(2) 將 cAMP 轉移入標的細胞，抑制增生與 IL-2 的產生；以及 (3) 經由表現於 Tregs 表面的兩種外核苷酸酶 CD39 與 CD73 將 ATP 轉換為 adenosine，以增加細胞周圍具細胞毒性之 adenosine 的濃度。Tregs 亦經由 Tregs 上的 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4（CTLA-4）與 lymphocyte-activation gene-3（LAG-3），分別與 DCs 上的配體 CD80/CD86 與 MHC class II 交互作用，以及在 DCs 中誘導色胺酸降解酵素 indoleamine 2,3-dioxygenase [IDO]，來調節樹突細胞（DC）的成熟與功能。改編自 Workman CJ, Szymczak-Workman AL, Collison LW, et al. The development and function of regulatory T cells. Cell Mol Life Sci 2009;66:2603–22 以及 Sakaguchi S, et al. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 2008;133:775–87。
圖 4.11：原型免疫球蛋白的結構。基本的免疫球蛋白結構由兩條相同的輕多胜肽鏈與兩條相同的重多胜肽鏈組成，並藉由雙硫鍵連接在一起。抗原結合位在 N 端。
圖 4.12：T cell 依賴性的 B cell 活化。B cells 連同 MHC II 分子將抗原呈現給 CD4+ T cells。這造成 CD154/CD40 ligand 的上調，後者與表現於 B cells 上的 CD40 交互作用。CD40–CD40 ligand 的交互作用造成免疫球蛋白的同型轉換，以及 CD80/86 的上調，後者與表現於 T cells 上的 CD28 交互作用。這造成 T cells 的進一步活化。Ag, antigen；CD40L, CD40 ligand；Ig, immunoglobulin；MHC II, major histocompatibility complex II。
圖 4.13：接觸過敏的誘導。
表 4.2：常駐相對於遷移中之人類 Langerhans cells（LCs），相對於人類 langerin− 真皮樹突細胞（DCs）的表現型標記。
表 4.3：共刺激分子及其配體。CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4；ICOS, inducible costimulator；LFA-3, lymphocyte function antigen-3；PD-L1, programmed death ligand 1；TNF, tumor necrosis factor。
將接觸性過敏原（Ag）塗抹於已致敏的個體，會造成 keratinocytes（KCs）與 Langerhans cells（LCs）釋放細胞激素。這些細胞激素誘導黏著分子的表現與內皮細胞的活化，最終將白血球吸引至抗原塗抹的部位。在這些細胞當中，存在 T 效應細胞，它們此時因 LCs、真皮樹突細胞（dDCs）或浸潤的巨噬細胞（Mphs）呈現抗原而被活化。抗原特異性的 T cell 活化再度誘導 T cells 釋放細胞激素。這造成其他發炎細胞（包括顆粒球與巨噬細胞）的吸引，最終造成接觸性皮膚炎的臨床表現。CLA, cutaneous lymphocyte antigen。
進入皮膚的能力。當這些 T cells 遭遇由皮膚內 APCs 所呈現的相關半抗原時，便會被活化。然而，與致敏期相反，抗原呈現此時可由其他細胞有效地執行（包括 keratinocytes、真皮肥大細胞與巨噬細胞），這些細胞至少能以 MHC class I 限制的方式呈現抗原。或者，在反應期間極早期浸潤至半抗原塗抹部位的發炎細胞，也可能作為 APCs 發揮功能。
CHS 反應期間最早的組織病理學發現是肥大細胞去顆粒化、血管擴張，以及嗜中性球的湧入，隨後是單核球與 T cells 的浸潤（圖 4.14）。然而，造成過敏性接觸性皮膚炎的病理生理事件明顯是 T cell 依賴性的，因為缺乏 T cell 的小鼠無法發動 CHS 反應。此外，足以刺激半抗原特異性 T cells 的低劑量半抗原，並不足以引發 CHS 反應。這顯示 CHS 反應的引發，除了半抗原特異性的辨識之外，還需要一個促發炎的刺激，而該刺激可由半抗原本身以劑量依賴的方式提供。
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圖 4.14：接觸過敏的引發。