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適應性免疫反應 (Adaptive Immune Response)

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tags皮膚科, immunology, adaptive_immunity, antigen_presentation, langerhans_cells, dendritic_cells, t_cells, b_cells, immunoglobulins, memory_t_cells, regulatory_t_cells, contact_hypersensitivity, immune_checkpoint_inhibitors
aliases適應性免疫反應, Adaptive Immune Response

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適應性免疫反應 (Adaptive Immune Response)

重點一覽

  • 特徵：特異性，以及因細胞「記憶」累積而在每次再遇抗原時反應增強。
  • 產生適應性免疫反應的關鍵事件是抗原呈現 (antigen presentation)。

抗原呈現細胞 (Antigen-Presenting Cells, APCs)

蘭格漢氏細胞 (Langerhans cells, LCs)

  • 1868 年 Paul Langerhans 首先描述表皮內的樹突細胞，因形狀而誤以為源自神經；100 多年後證實 LCs 源自骨髓。
  • LCs 與組織常駐巨噬細胞共享個體發生來源，但功能上類似樹突細胞。其形成依賴 TGF-β1 與 M-CSF 受體配體（M-CSF、IL-34），以自分泌方式提供。
  • LCs 與由真皮延伸入表皮的神經纖維緊密相連，神經可經釋出降鈣素基因相關胜肽 (CGRP) 等神經胜肽調節 LC 功能。心理壓力已被證實可使 LCs 減少並影響人類皮膚局部神經胜肽表現，暗示環境影響、心理健康與皮膚免疫恆定之間的連結。
  • 人類 LCs 在掌蹠、生殖器與頰黏膜數目較少；密度隨年齡下降，慢性 UV 曝曬皮膚亦減少。
  • 超微結構上有桿狀胞器 Birbeck 顆粒。與其形成相關的是 langerin (CD207)——一種具甘露糖結合專一性的鈣依賴性凝集素。Birbeck 顆粒源自 langerin 的抗原捕捉功能，將抗原導入這些胞器並使其進入非古典抗原處理途徑。
  • 活化的 LCs 伸長樹突並穿透角質細胞緊密連接，偵察角質層正下方的抗原；穿透的樹突攝取抗原後與 langerin/Birbeck 顆粒共定位。角質細胞迅速形成新的緊密連接封閉樹突造成的缺口，在抗原攝取期間維持皮膚完整性。
  • 標記：組織化學上可用 ATPase 染色顯示人類 LCs。抗原標記包括：泛造血標記 CD45、MHC class II 抗原 (HLA-DR)、CD1a、S100 protein、vimentin。
    • CD1a 是有用的 LC 標記：表皮（正常或發炎）中僅 LCs 表現；HLA-DR 抗原則在發炎皮膚的角質細胞上也會表現。
    • 小鼠系統中不存在 CD1a，故未受擾動皮膚常以 MHC class II 抗原染色偵測小鼠 LCs。
    • 人類 LCs 亦表現高親和力 IgE 受體 (FcεRI)。

其他樹突細胞 (DCs)

  • 專職 APCs，具備刺激初始 T 細胞、啟動初級免疫反應的非凡能力；也經直接細胞接觸或分泌細胞激素，與肥大細胞、巨噬細胞、ILCs 等互動以控制皮膚免疫恆定。
  • 真皮 DCs 分為傳統型 DCs (cDCs，含 cDC1 與 cDC2) 與漿細胞樣 DCs (pDCs)。
    • cDCs：非發炎狀態下的主要真皮 DC，主要位於上真皮（真皮巨噬細胞則主要在較深、血管豐富的真皮）。人類 cDC1s 以表現 CD141 與 BDCA3 定義；cDC2s 以 CD1c 定義。
    • 功能差異：cDC1 可交叉呈現病毒抗原與自體抗原並誘發 Th1 反應；經半抗原或蛋白致敏的 cDC2 誘發 Th2 專一反應，同時降低 Th17 細胞激素。
    • pDCs (CD123+)：對 TLR7 或 TLR9 活化分泌大量第 I 型干擾素，是抗病毒感染的強力防禦者，但正常健康人類皮膚中不存在。健康人循環 pDC 數量很低，系統性紅斑性狼瘡 (SLE) 病人則顯著增加；pDCs 也會浸潤皮膚型狼瘡與乾癬的病灶並進一步促進發炎。
  • 小鼠真皮另描述兩個 DC 亞群：雙陰性 (DN) DCs 與單核球衍生 DCs；後者的人類對應為 CD14+ 真皮細胞，前者的對應仍不明。皮膚中的單核球衍生 DCs 可藉形成免疫叢集在局部呈現抗原，活化皮膚常駐 T 細胞與調節性 T 細胞 (Tregs)。
  • 人類的淋巴樣與漿細胞樣 DCs 誘發 Th2 反應，骨髓樣 DCs 產生 Th1 反應。
  • imiquimod（imidazoquinoline，免疫調節劑）活化 TLR7，驅使骨髓樣 DCs 表現穿孔素與 granzyme B、驅使漿細胞樣 DCs 表現 TRAIL，使其得以殺死腫瘤細胞——顯示兩類 DCs 可能都直接參與 imiquimod 誘導的皮膚癌破壞。
  • 成熟度決定反應型別：誘導 Th1 反應時 IL-12 至關重要。DCs 傾向在成熟過程的活化步驟後立即產生 IL-12，此階段遇到的 T 細胞被驅向 Th1；較晚時 IL-12 產量下降，轉而有利 Th2 發展。此過程也受先天免疫（如 TLR 刺激）與肥大細胞影響，後者可進一步使 T 細胞偏向產生 Th1 與 Th17 細胞激素。
  • 未成熟 DCs 誘導耐受性：因 T 細胞活化不完全，產生抑制免疫反應的調節性 T 細胞。

抗原呈現的機制

  • 多年來 LCs 被認為是皮膚最重要的 APC，因為在天然無 LCs 的部位（如小鼠尾部皮膚）或 LCs 被耗竭處（如 UV 照射後）無法誘發接觸致敏。
  • 但完全耗竭 LCs 的基因轉殖小鼠顯示致敏反應只是不等程度減弱、並未完全消除；某一模式中反應甚至完全正常。而在另一種表皮 LCs 恆常且持久缺如的剔除小鼠模式中，反而觀察到增強的致敏反應，暗示 LCs 可能具調節功能。
  • 「LC 典範 (LC paradigm)」：LCs 在穩態非發炎條件下呈現抗原時可能是致耐受性的 (tolerogenic)，受發炎介質刺激時則是致敏性的。何者才是 LCs 的主要功能仍待確定；愈來愈多證據顯示真皮 DCs 在呈現抗原以引發有效免疫反應上，與 LCs 同等重要甚至更重要。
  • 皮膚 APCs 在皮膚主動攝取抗原，但向淋巴球呈現抗原是在局部淋巴結進行。發炎時 APCs 活化、離開皮膚，經傳入淋巴管遷移至引流淋巴結；遷移過程中改變表現型與功能行為並發育為成熟 DCs（如參與抗原攝取與處理的分子——Birbeck 顆粒、Fc 受體——在活化的 DCs 上被下調）。
  • LCs 與遷移中真皮 DCs（如 cDC1s）的基因表現輪廓非常相似，兩者都有在淋巴結致敏初始輔助 T 細胞的能力。
  • 活化 LCs 的變化：CD44（透明質酸受體，參與白血球組織歸巢）上調；剪接變異體 CD44v6 支持 LCs 結合到淋巴結富含 T 細胞的區域；對基底膜帶有親和力的整合素被誘導於外移 LCs 表面；釋出基質金屬蛋白酶-9（第 IV 型膠原酶）等蛋白水解酶以穿透基底膜；樹突性變得不明顯；抗原呈現與 T 細胞致敏所需的表面分子上調（MHC class I、MHC class II、CD40、CD54、CD58、CD80、CD86）。此階段由表皮外移的 LCs 幾乎與淋巴器官取得的 DCs 無法區分。

MHC 與抗原載入途徑

  • 與 B 細胞不同，T 細胞無法辨識可溶性蛋白抗原本身；T 細胞受體 (TCR) 辨識的是結合在 APC 表面 MHC 分子上的抗原衍生胜肽。
    • CD4+ T 細胞辨識與 MHC class II 結合的抗原。
    • CD8+ T 細胞辨識與 MHC class I 結合的抗原。
  • MHC class I（內源性途徑）：細胞內產生的抗原（病毒或腫瘤蛋白）由蛋白酶體降解，產生 8 至 12 個胺基酸殘基的胜肽，經 TAP (transporter associated with antigen processing) 依賴的方式輸入內質網 (ER) 並載入 MHC class I；與 MHC class I–β 微球蛋白複合體結合後經高基氏體運至細胞表面。
    • 也可能存在替代途徑：外源蛋白被吞噬、吞噬體與 ER 融合，蛋白再由 ER 運回細胞質經蛋白酶體降解，降解胜肽再經 TAP 進入內源性蛋白的途徑。
    • 因絕大多數有核細胞表現 MHC class I，許多細胞型在次級免疫反應中可作為 MHC class I 限制性抗原呈現的非專職 APC，並可導致效應細胞毒性 T 淋巴球的活化。
  • MHC class II（外源性途徑）：關鍵仰賴 DCs、B 細胞與單核球／巨噬細胞。主要標定外源抗原，較少為內源抗原。
    • 外源抗原經巨胞飲、微胞飲或受體媒介的胞吞攝入。例如 DEC-205 受體 (CD205) 將抗原導入細胞深處含 MHC class II 的胞吞囊泡；由於這種獨特的胞內導向，經 DEC-205 胞吞的抗原刺激相應 T 細胞的能力可達胞飲或其他受體攝取者的 500 倍。
    • 蛋白最終在內體／溶酶體降解，產生典型長度 15 至 22 個胺基酸殘基的胜肽。
    • 新合成的 MHC class II 與恆定鏈 (invariant chain) 結合，後者抑制空的 MHC class II 解離，並將複合體由 ER 運送到特化的內體區間；在此恆定鏈被蛋白酶切割，留下小片段 CLIP (class II-associated invariant peptide) 結合於 class II 分子；與抗原胜肽作用後 CLIP 被釋出，帶抗原胜肽的 MHC class II 再表現於細胞表面。
  • 交叉呈現 (cross-presentation)：部分 DCs 能將外源抗原處理進入 MHC class I 途徑呈現給 CD8+ T 細胞，使 DCs 能誘導對自體抗原的耐受，或對外源病原的免疫。

T 細胞

T 細胞發育與胸腺選擇

  • T 細胞前驅細胞持續由骨髓遷移至胸腺發育；帶 α/β TCR 的 T 細胞在胸腺經歷複雜的選擇過程。
  • 與辨識天然型抗原的抗體不同，α/β TCR 只辨識抗原處理過程產生的短胜肽片段，由 MHC 分子呈現。TCR 辨識的胺基酸序列同時包含 MHC 分子與抗原胜肽——即 TCR 辨識的是「自體」MHC 分子（高度多型性）與「外來」胜肽的組合。
  • 正選擇 (positive selection)：胸腺皮質中，能經 TCR 辨識胸腺 DCs 上 MHC 分子的 T 細胞獲得存活訊號，否則凋亡。此階段超過 95% 的發育中 T 細胞在胸腺死亡（因無法辨識「自體」MHC 而無用）。
  • 負選擇 (negative selection)：在胸腺髓質進行，涉及處理並呈現一系列「自體」抗原的 DCs 與巨噬細胞；對「自體胜肽 + 自體 MHC」複合體具高親和力的 T 細胞因具潛在危害而經凋亡被清除。
  • 兩種選擇共同讓「在自體 MHC 背景下辨識外來（而非自體）胜肽」的 T 細胞存活。
  • 胸腺教育期間多種表面分子被開關；發育早期 T 細胞同時表現 CD4 與 CD8（雙陽性期），之後失去其一成為單陽性 T 細胞。
    • 一般而言 CD4+ 為輔助 T 細胞，辨識 MHC class II 呈現的抗原；CD8+ 通常具細胞毒性，辨識 MHC class I 呈現的抗原。

T 細胞受體 (TCR)

  • 跨膜分子，由 α/β（絕大多數 T 細胞）或 γ/δ（<10% 的 T 細胞）異二聚體組成。
  • γ/δ T 細胞的抗原辨識似乎不依賴古典 MHC 分子，而使用 CD1 等其他類 MHC 分子，後者偏好呈現特定脂質與醣脂抗原。
  • 多樣性的產生：B 細胞可產生約 10 種抗體可變區（原文如此），T 細胞產生數量相當的 TCR 可變區，而這些眾多蛋白由不到 400 個基因編碼——靠獨特的重組過程剪切、拼接並修飾可變區基因。
  • TCR 形成涉及四段基因：可變 (V)、多樣 (D)、接合 (J)、恆定 (C) 區。
    • TCRβ 與 TCRδ 基因座（皆在第 7 號染色體）含 D 片段；TCRα 與 TCRγ 基因座（皆在第 14 號染色體）不含 D 片段。
    • 片段由核酸酶切出、由連接酶拼接，形成最終編碼受體分子的基因序列。
    • 多樣性來自基因組中這些區段的多重性（例如僅 TCRα 就有約 70–80 個 V 基因與約 60 個 J 基因），但特定 TCR 只使用各型中的一個。
    • 每個淋巴球使用不同的 V、D、J 組合形成其抗原受體的遺傳密碼；任一基因可與任一其他基因接合成最終 VDJ 區。
    • 此外，拼接過程本身的不精確會在 VDJ 接點造成細微變異，脫氧核糖核苷酸轉移酶也可在拼接區插入額外核苷酸——兩者進一步增加多樣性。
    • 一生中只有極小部分細胞會發揮功能，絕大多數從未遇到其抗原即死亡。
  • 臨床連結：RAG1 與 RAG2（編碼媒介 B 與 T 細胞可變區基因重組的兩種酵素）缺陷造成一型嚴重複合型免疫缺乏症，患者無法產生帶功能性抗原受體的淋巴球。
  • 訊號傳遞：TCR 與 CD3 複合體結合，後者由 CD3γ、CD3δ、兩個 CD3ε 分子與一個雙硫鍵連結的 CD3ζ 同二聚體組成。結合胜肽–MHC 複合體後 TCRs 交聯、聚集，導致 CD3 複合體胞質尾端（含 ITAMs，免疫受體酪胺酸活化基序）的酪胺酸磷酸化；涉及 Lck（也結合 CD4 與 CD8 的胞質尾端）、Fyn、ZAP70 等激酶，最終使編碼細胞激素的基因轉錄活化並誘導細胞增生分化。

共刺激訊號 (Costimulatory signals)

  • 單靠 TCR 複合體傳訊不足以活化初始 T 細胞；抗原專一的株性增殖需要共刺激訊號。有效的 T 細胞免疫反應至少需要兩種刺激：
    • 訊號 1：TCR 與 APC 呈現的胜肽–MHC 複合體交互作用，決定免疫反應的特異性。
    • 訊號 2：表面分子與細胞激素，決定特定 T 細胞的株性增殖與其分化為效應及記憶細胞。
  • 缺乏共刺激時，單靠抗原受體傳訊會造成無反應性 (anergy) 或凋亡死亡。
  • 最相關的輔助分子屬 B7-CD28 超家族，受體：配體配對包括 CD28/CTLA-4 : CD80/CD86、ICOS : ICOS-L、PD-1 : PD-L1/PD-L2。
    • B7-1 (CD80) 與 B7-2 (CD86) 是研究最透徹的 T 細胞共刺激分子，由各種 TLR 配體或細胞激素（TNF、IL-1）誘導於未成熟、靜止的 APCs 上。T 細胞的 CD28 受體辨識 B7 分子並傳遞活化訊號，包括抗凋亡基因的表現與 IL-2 等細胞激素的產生。
    • ICOS (CD278) 與 ICOS-L (CD275) 的交互作用誘導較少 IL-2，但經產生 IL-10、IL-4、IL-17、IL-21 與 IFN-γ 促進輔助 T 細胞分化與效應功能；此路徑對 T 細胞依賴性的 B 細胞反應也很關鍵。
    • CTLA-4 (CD152) 也結合 B7 分子，親和力甚至高於 CD28；但與 CD28 不同，CTLA-4 與 B7 交聯會下調 IL-2 產生與細胞週期進行，阻斷 CTLA-4 傳訊則延長 T 細胞活化——故 CTLA-4 被視為具負向調節作用的 T 細胞相關共受體。
    • PD-L1 (CD274) 與 PD-L2 (CD273) 經 PD-1 (CD279) 傳遞共抑制訊號，抑制 T 細胞增生與細胞激素產生。
  • 臨床連結：腫瘤細胞可藉表現 CTLA-4、PD-L1、PD-L2 逃脫免疫反應。以抗體中和這些抑制分子即免疫檢查點抑制劑——anti-CTLA-4 (ipilimumab)、anti-PD-1 (nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab)、anti-PD-L1 (avelumab)——已證實對包括轉移性黑色素瘤在內的多種惡性腫瘤是高度有效的治療。其許多副作用（結腸炎、肝炎、腦下垂體炎）源自自體免疫現象。
  • 細胞激素（尤其 IL-1、IL-6、TNF 等發炎介質）本身也提供共刺激訊號並上調其他共刺激分子；因此 T 細胞若透過暴露於發炎環境的 APC 遇到其特定抗原，被活化的機會大得多。極化細胞激素（IL-4、IL-12、IL-23）也關鍵地影響初始 T 細胞的分化。

記憶細胞

  • 記憶 T 細胞壽命較效應細胞長，再度暴露於特定抗原時反應更快。初始 T 細胞表現 CD45RA，記憶 T 細胞以表現 CD45RO 為特徵。
  • 人類記憶 T 細胞分兩大類：
    • 定居型組織常駐記憶 T 細胞：含常駐記憶 T 細胞 (Trms) 與效應記憶 T 細胞 (Tems)。表現遷入發炎組織以執行效應功能的受體；兩者皆低表現或不表現淋巴結歸巢受體 CCR7，因而無法離開組織。
    • CCR7+ 記憶 T 細胞：含中央記憶 T 細胞 (Tcms) 與遷移記憶 T 細胞 (Tmms)，有再循環回淋巴結的潛能。Tcms 缺乏立即效應功能，但能有效刺激 DCs 產生 IL-12，並可在二次刺激後分化為 Tems。
  • 皮膚中的 T 細胞：估計人類皮膚含有約為血液兩倍的 T 細胞（約 200 億個）。正常人類皮膚中 2% 至 3% 的 T 細胞位於表皮，其餘大部分在真皮。多數表現 α/β TCR 與 CD8 或 CD4。
  • Trms 表現皮膚歸巢受體 CLA，以及 CD2、CD5、CD45RO；為 CCR7 陰性，可為 CD4 或 CD8 陽性。
    • 在對抗先前遭遇過的抗原上扮演主要角色，感染時可布滿整個皮膚表面。遇抗原即增生並清除病原；伴隨的發炎經內皮活化非特異性地由血流招募 T 細胞，其中少數抗原專一者也協助清除病原。同時 DCs 將抗原帶到皮膚引流淋巴結呈現給 Tcms，產生新的皮膚歸巢 Tems 遷入皮膚共同清除。
    • Trms 與其他記憶 T 細胞不同：一旦因遭遇病原被招募至皮膚後，便不再循環回淋巴結。近期研究顯示這些長壽細胞可在人類皮膚中存留十年，且至少部分抗放射化學治療。
    • 儘管有快速就地清除感染的益處，Trms 也被報告會加重過敏與自體免疫皮膚病，並在皮膚癌生物學中扮演角色。

傳統 T 細胞

兩大類效應 T 細胞：CD4+ 輔助 T (Th) 細胞與 CD8+ 細胞毒性 T (Tc) 細胞。前者活化 B 細胞並主要經產生細胞激素調節細胞媒介免疫；後者對抗病毒與抗腫瘤反應至關重要。

  • 初始前驅 Th 細胞只產生 IL-2；預先活化的前驅細胞 Th0 可釋出多種細胞激素（IL-2、IFN-γ、lymphotoxin、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、GM-CSF、TNF）。分化為 Th1、Th2 或 Th17 後，細胞激素分泌型態變得更受限而特異。
  • 各 Th 亞群形態上幾乎無法區分，但已描述表面差異（尤其趨化因子受體）。分化由明確的轉錄因子驅動，且分化非不可逆——效應 Th 細胞保有可塑性，可分化為其他亞群以彈性因應環境變化。

Th1 細胞

  • 典型細胞激素：IFN-γ、lymphotoxin、IL-2。
  • IL-2 以自分泌方式誘導 CD4+ 細胞增生並影響細胞激素分化型態；也刺激 CD8+ T 細胞分裂與細胞毒性，為 CD8+ Tc 細胞提供「協助」。
  • IFN-γ 活化巨噬細胞殺死胞內病原（分枝桿菌、真菌、原蟲）並刺激 NK 細胞毒性。
  • 故 Th1 參與胞內病原的清除，其細胞激素偏好誘導細胞媒介的發炎反應，如結核或痲瘋的肉芽腫病灶。
  • 受 IFN-γ 刺激的巨噬細胞釋出 IL-12——驅使 Th0 走向 Th1 的主要細胞激素；轉錄因子 T-bet 亦驅動 Th1 分化。
  • Th1 也促進 B 細胞的同型轉換以產生結合補體的抗體，並參與類風濕性關節炎、多發性硬化症、過敏性接觸性皮膚炎與乾癬等自體免疫疾病的致病。

Th2 細胞

  • 受轉錄因子 GATA3 控制，主要產生 IL-4、IL-5、IL-13，有利於產生不結合補體的抗體。
  • IL-4 使 B 細胞轉換產生 IgE；IL-5 促進嗜酸性球擴增。故 Th2 反應常與過敏性疾病相關。
  • 如同 IL-12 之於 Th1，IL-4 是驅動 Th2 反應的關鍵細胞激素；IL-4 也抑制 Th1 與 Th17 分化。但 IL-4 對 CD4+ T 細胞與 DCs 的作用似乎相反——它可刺激 DCs 產生 IL-12，因而弔詭地促進 Th1 發展。
  • 許多 TLR 訊號與感染是 IL-12 的強力誘導者，因而偏好 Th1 反應；其他傳向 DCs 的 TLR 訊號與早期 IL-4 產生則偏好 Th2。影響 Th1/Th2 取捨的其他因素：抗原劑量、涉入的 APCs、分泌的細胞激素（來自 APCs 與旁觀細胞）、宿主的遺傳背景、共刺激分子的存在。許多免疫反應並非強烈偏向 Th1 或 Th2。

Th9 細胞

  • 對 TGF-β 與 IL-4 反應而由 CD4+ T 細胞分泌 IL-9；發育依賴 IL-4 活化的轉錄因子 PU.1。
  • 主要駐留於人類皮膚，參與抗病原保護，也在過敏與非過敏性發炎皮膚病中扮演角色。
  • 也參與皮膚外過敏疾病：IL-9 在氣喘病人（尤其兒童）的肺部高度表現。

Th17 細胞

  • 產生 IL-17、但不產生 IFN-γ 或 IL-4 的 CD4+ T 細胞。除 IL-17A 外也分泌 IL-17F、IL-21、IL-22、IL-25、IL-26。
  • IL-12（p35 鏈 + p40 鏈的異二聚體）關鍵參與 Th1 發育；與其相關的 IL-23（p19 鏈 + 相同的 p40 鏈）則是 Th17 生成所必需。初始 T 細胞不表現 IL-23 受體。
  • 小鼠：TGF-β 加 IL-6 誘導轉錄因子 ROR-γt 表現，刺激 IL-17 基因轉錄與 IL-23 受體表現。IL-6 與 IL-23 增強 IL-17 與 IL-22 表現、抑制 IL-10 與 IFN-γ 產生，藉此穩定 Th17 表現型。成熟 Th17 也大量產生 IL-21 以放大 Th17 分化。
  • 人類 T 細胞：TGF-β + IL-21、TGF-β + IL-6 與 IL-23，或 IL-6 + IL-21 的組合，似乎藉誘導 ROR-c（小鼠 ROR-γt 的人類類似物）表現參與 Th17 分化。
  • Th17 可對感染源（尤其細菌與真菌）快速誘發。
  • 臨床連結：因 STAT3（另一參與 Th17 發育的轉錄因子）基因突變致 Th17 反應缺陷的病人有高免疫球蛋白 E (hyper-IgE) 症候群，反覆發生皮膚與肺部的白色念珠菌與金黃色葡萄球菌感染。
  • Th17 反應在慢性發炎與自體免疫反應中角色重要，有證據顯示參與類風濕性關節炎、乾癬、多發性硬化症與發炎性腸道疾病。基因研究已將 IL-23 與 IL-23 受體基因的變異與乾癬及乾癬性關節炎的易感性連結。
  • 治療靶點：
    • ustekinumab：針對共同的 p40 鏈，同時阻斷 IL-12 與 IL-23 傳訊，是乾癬的有效治療。
    • guselkumab、tildrakizumab、risankizumab：針對 IL-23 的 p19 鏈。
    • ixekizumab、secukinumab：阻斷 IL-17A。
    • brodalumab：阻斷 IL-17 受體。

Th22 細胞

  • 人類 CD4+ Th 細胞的一亞群，以分泌 IL-22 與 TNF（且無 IFN-γ、IL-4 或 IL-17）為特徵；可能受轉錄因子 AhR（芳香烴受體）控制——AhR 藉配體誘導的由質膜向細胞核的轉位，將胞外訊號連結至細胞反應。
  • IL-22 屬 IL-10 細胞激素家族，結合由包括角質細胞在內的非造血細胞表現的異二聚體受體。
  • IL-22 誘導抗菌胜肽（S100 蛋白、defensins）以及發炎性趨化因子與細胞激素（含 IL-6）的表現；也藉誘導上皮細胞增生與增強細胞存活參與組織修復。
  • 乾癬：IL-22 在乾癬斑塊中高度表現，且在小鼠乾癬模式中中和 IL-22 可防止病灶發展，顯示 IL-22 與 Th22 細胞的重要角色。Tapinarof（AhR 促效劑）近期被引入作為乾癬的外用治療。

濾泡輔助 T 細胞 (Tfh)

  • 主要產生 IL-21，此細胞激素又經主控轉錄因子 Bcl-6 驅動其分化。
  • 主要駐留於次級淋巴器官協助 B 細胞功能，但皮膚 DCs 也可驅動其擴增。除被認為可能參與皮膚纖維化外，其在皮膚病理中的角色所知甚少。

細胞毒性 T (Tc) 細胞

  • CD8+，辨識與 MHC class I 結合的抗原胜肽，可直接溶解標的（受病毒感染或腫瘤細胞）。
  • 三種殺傷途徑（前兩者需與標的細胞直接接觸）：
    1. 穿孔素／顆粒酶：Tc 細胞將穿孔素插入標的細胞膜形成孔洞，顆粒酶經此釋入標的細胞，活化 caspases（誘導凋亡的蛋白水解酶）。
    2. Fas/FasL：Tc 細胞表現 FasL (CD95L) 活化標的細胞上的死亡受體 Fas (CD95)，觸發凋亡。
    3. 細胞激素：只要 TCR 刺激持續就釋出 TNF 與 IFN-γ，可影響標的細胞及遠處細胞。
  • 初始 CD8+ T 細胞 (Tc0) 可發育為 Tc1、Tc2、Tc9、Tc17、Tc22。Tc1 與 Tc2 如同 Th1/Th2 依細胞激素分泌型態區分，但其在皮膚的確切功能角色仍待確定。雖有證據顯示部分 CD8+ T 細胞具抑制功能，多數 CD8+ Tc1 與 Tc2 發展為細胞毒性表現型。

調節性 T 細胞 (Tregs)

  • Tr1 的發現：在 IL-10 存在下慢性活化 CD4+ T 細胞，可誘導出增生能力低、產生高量 IL-10、低量 IL-2、不產生 IL-4 的 CD4+ T 細胞株；這些抗原專一株可抑制 CD4+ T 細胞對抗原的增生反應，並可防止 SCID 小鼠的 T 細胞媒介大腸炎。
  • CD4+CD25+ Tregs：以恆定表現 IL-2 受體 α 鏈 (CD25) 為特徵。部分在胸腺生成，在周邊再遇抗原時活化。切除胸腺而不發育 CD4+CD25+ T 細胞的小鼠會發生自體免疫疾病；回注此類細胞可預防之，顯示其可抑制性地防止自體免疫。
  • FoxP3：特異性表現於自然生成的 CD4+CD25+ Tregs 的轉錄因子；其遺傳性功能異常在人類造成 IPEX（免疫失調、多發性內分泌病變、腸病變、X 連鎖）症候群，在小鼠造成 Scurfy 品系。以反轉錄病毒轉移 Foxp3 基因可將初始 T 細胞轉為 Treg 表現型——故 Foxp3 是 Treg 發育的關鍵調控基因。
  • 自然型 Tregs (nTregs) 在胸腺產生為功能成熟的 T 細胞亞群，約佔小鼠周邊 CD4+ T 細胞的 10%。誘導型 Tregs (iTregs) 可在周邊由初始 T 細胞經數種機轉發育而來。
  • 未成熟 DCs 似參與人類 iTregs 的生成：經未成熟 DCs 反覆刺激後，異體 CD4+ T 細胞表現負調節分子 CTLA-4、失去產生 IFN-γ、IL-2 或 IL-4 的能力，並分化為不增生、產生 IL-10 的 T 細胞；共培養實驗中這些 T 細胞以細胞接觸依賴的方式抑制抗原驅動的 Th1 增生。受損的 APCs 可能亦然——因為 UV 輻射誘導 Tregs 生成需要 UV 損傷的 LCs 遷移。
  • 三種 DC 導向三種 T 細胞反應：(1) 成熟、產生 IL-12 的 DCs → 發炎性 Th1；(2) 定義較不明確的「DC2s」→ Th2；(3) 未成熟或受損的 DCs → 產生 IL-10 的 iTregs。
  • 由此可見周邊對自體抗原的耐受受到持續控制：未成熟 DCs 在正常細胞汰換中持續攝取蛋白；缺乏發炎訊號時 DCs 不成熟，以未成熟狀態進入局部淋巴結，未成熟 DCs 上呈現的自體抗原導向 Tregs 發育，Tregs 再遷移到相應器官發揮抑制作用。感染時未成熟 DCs 攝取自體抗原並在 TLR 與發炎訊號存在下成熟，於局部淋巴結致敏初始 CD4+ 或 CD8+ T 細胞成為效應 T 細胞，後者遷回原始發炎部位，在該處遇到已存在的 Tregs 的抑制作用——此過程在正常與發炎狀態下皆可防止自體免疫發展。
  • Tregs 的抑制機轉：
    • 釋出抑制性細胞激素（IL-10、IL-35、TGF-β）。
    • 經穿孔素與顆粒酶誘導標的效應 T 細胞凋亡。
    • 干擾標的 T 細胞的代謝功能：剝奪 IL-2（導致凋亡）、提高其胞內 cAMP（抑制增生與 IL-2 產生）、提高細胞周圍腺苷濃度（具細胞毒性；由 Treg 表面的 CD39 與 CD73 兩種外核苷酸酶將 ATP 轉為腺苷）。
    • 負向調節 APCs 的成熟與功能：Treg 上的 CTLA-4 與 LAG-3 分別與 APC 上的 CD80/CD86 與 MHC class II 交互作用。
    • 誘導 DCs 中降解色胺酸的酵素 IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)。
  • 皮膚中的 Tregs：出生後不久即移入皮膚；小鼠模式中，毛囊形態發生與毛囊內共生微生物叢的存在是此過程所必需。細菌與 Tregs 攜手在皮膚附屬器內與周圍聚集，使對共生菌的耐受得以誘導，對維持皮膚恆定至關重要。日後 FoxP3+ Tregs 在人類與小鼠皮膚中主要定位於毛囊周圍，藉調節幹細胞活化與分化促進毛囊週期，並藉控制毛囊–幹細胞棲位的發炎反應調節傷口癒合。

非傳統 T 細胞

  • NK T 細胞：兼具 T 細胞與 NK 細胞特性的周邊 T 細胞亞群，表現 NK 細胞標記 NK1.1 與受 CD1d 限制的不變性 TCR。產生 IFN-γ、IL-4、IL-10 等細胞激素；在個體發生早期即存在於胸腺，可能參與各 T 細胞亞群（尤其 Th2）的分化。因在自體免疫疾病小鼠中數量與功能皆不足，可能也在自體免疫的控制上有角色。
  • 不變性 NK T (iNKT) 細胞：表現不變性 TCR α 鏈，辨識內源與外來抗原（如 CD1d 呈現的細菌脂質抗原）。分泌 Th1、Th2 或 Th17 專一的細胞激素，並調節 NK 細胞、DCs、巨噬細胞、B 細胞與 T 細胞的效應功能。
  • γ/δ T 細胞：正常皮膚中絕大多數 T 細胞屬 α/β 型，但有一亞群帶 γ/δ 鏈組成的 TCR。長期以為正常皮膚中僅存在於表皮，較新證據顯示有一亞群位於真皮，參與對抗細菌感染。在痲瘋與利什曼病等特定感染症中，γ/δ T 細胞可佔浸潤皮膚 T 細胞的近三分之一。確切功能角色仍待確定，但可能參與辨識微生物病原表現的非胜肽結構。其維持依賴 IL-7 傳訊，主要辨識脂質抗原；皮膚發炎會迅速導致 γ/δ T 細胞活化與 IL-17 產生，隨後招募嗜中性球並清除細菌。
  • 樹突狀表皮 T 細胞 (DETCs)：小鼠表皮中呈樹突狀的 CD3+ 淋巴球，表現多樣性有限的 γ/δ 型 TCR。相同 TCR 構型也見於早期胸腺細胞，因而推測胎兒胸腺細胞是 DETCs 的前驅細胞；亦可能在皮膚成熟。一般認為 DETCs 保護受壓力的角質細胞、展現 NK 細胞功能，但也下調 T 細胞反應。儘管廣泛研究，其功能角色至今仍未完全闡明，且尚未鑑定出人類的對應細胞。
  • 黏膜相關不變性 T (MAIT) 細胞：兼具先天與適應性細胞的特徵，辨識由類 MHC 蛋白 MR1 呈現的核黃素 (riboflavin) 衍生抗原。古典 MAIT 細胞存在於人類血液，也在與共生微生物叢對話的組織中定居。分泌多種細胞激素（IFN-γ、TNF、IL-2、IL-17A），在感染、自體免疫疾病與過敏及發炎性疾病中扮演角色。在人類皮膚中對組織修復也很重要，且需要微生物叢中有合成核黃素的細菌，才能在生命早期定居皮膚。

淋巴球的招募

  • 初始淋巴球在次級淋巴器官首次遇到抗原；記憶細胞也可在周邊遇到。
  • 初始 T 細胞持續在血液與淋巴器官間再循環：表面分子 L-selectin (CD62L) 使其得以附著並滾動於高內皮小靜脈（淋巴結與 Peyer’s patches 內的特化微血管後小靜脈）內表面；這些小靜脈表現次級淋巴組織趨化因子 SLC/CCL21，與趨化因子受體 CCR7 作用。隨後 T 細胞經內皮 ICAM-1 (CD54) 與淋巴球功能抗原-1 LFA-1 (CD11a) 的交互作用緊密黏附，再穿透遷移進入淋巴結的 T 細胞區；之後可經傳出淋巴管離開淋巴結回到血流。
  • 被 APCs 以同源抗原胜肽活化後，T 細胞開始增生並表現活化分子，發育為效應／記憶 T 細胞；此過程中表現新的表面分子使其得以離開血管進入淋巴結外組織。
  • 活化 T 細胞的標誌是能「記得」該淋巴結所引流的解剖位置——因表現特定黏附分子，主要遷移到宿主初次遭遇抗原之處。因此引流不同器官的淋巴結產生各自「組織特異」的記憶 T 細胞。
  • 皮膚歸巢：進入皮膚的記憶 T 細胞表現皮膚淋巴球抗原 CLA；其他組織的記憶 T 細胞主要為 CLA 陰性。
    • CLA 由既存的 PSGL-1 (CD162) 經醣基化酵素修飾而成。
    • 功能：使 T 細胞早期繫留於皮膚微血管後小靜脈內皮，導致 T 細胞減速、停滯，再血管外滲。
    • CLA 的內皮配體是 E-selectin (CD62E)，在皮膚微血管上恆定低量表現，發炎時大幅上調。
    • CLA–E-selectin 的交互作用雖是重要的起始步驟，但不足以完成跨內皮遷移；還需 T 細胞上的 LFA-1 與 β-整合素 VLA-4 分別與內皮的 ICAM-1 (CD54) 與 VCAM-1 (CD106) 交互作用，產生血管外滲所需的牢固黏附。
    • CCR4：CLA+ T 細胞常共同表現 CCR4，其配體 CCL17 在皮膚血管上恆定存在，並在異位性皮膚炎或乾癬等發炎性皮膚病中於角質細胞與真皮纖維母細胞上調。CCR4–CCL17 結合使滾動的 T 細胞停止並增強其對內皮的黏附以有效外滲入組織。
    • CCR8：約 50% 皮膚常駐記憶 T 細胞表現 CCR8。在真皮 DCs 加上 IL-7 與 IL-15 的暴露下，CCR8+ T 細胞明顯增生，是 Trms 恆定性增生的特徵。其配體 CCL1 表現於表皮 LCs 與血管內皮細胞，可能也參與健康皮膚中恆定性的免疫細胞遷移。

B 細胞

  • 主要任務是產生與特定抗原結合的免疫球蛋白（抗體）。抗體也與先天免疫系統成分互動：防止外來生物黏附黏膜表面、活化補體、將細菌調理化 (opsonize) 以利吞噬。
  • 免疫球蛋白是成熟 B 細胞的分泌產物；但在 B 細胞發育早期，免疫球蛋白作為細胞膜上的抗原專一 B 細胞受體，等同於 T 細胞上的 TCR。
  • 目前用於辨識 B 細胞的主要標記：CD19、CD20、CD22。
  • B 細胞活化導致細胞分裂並成熟為漿細胞，在體液性免疫反應中分泌特異性抗體。
  • 健康皮膚中 B 細胞不常見，但可能在皮膚癌、異位性皮膚炎、乾癬與遲發型過敏反應相關的促發炎與抗發炎過程中扮演尚未完全了解的角色。

免疫球蛋白 (Immunoglobulins)

  • 結構：兩條相同重鏈與兩條相同輕鏈，以雙硫鍵連結。各鏈的 N 端含可變區，經三個高變異性的互補決定區 (CDRs) 結合抗原；重鏈與輕鏈的 C 端結構域構成恆定區。
  • 五類（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE）由重鏈恆定區的胺基酸序列定義；κ 或 λ 的區分取決於輕鏈恆定區。
  • 所形成抗體的類別／亞類與效價取決於：抗原的物理與化學性質；抗原暴露的部位、時間長度、重複次數與量；個體將該抗原辨識為外來物的傾向。
  • 酵素切割：以 papain 消化產生抗原結合片段 Fab 與會隨時間自發結晶的 Fc 部分。免疫球蛋白為二價，因為以 papain 切割得到的 Fab 片段數為 Fc 的兩倍。以 pepsin 消化則得到以雙硫鍵連結的 F(ab) 片段。
  • 抗體經 CDRs 辨識其抗原表位的立體構型，不需抗原處理。
  • 與 TCR 相同，涉及 V、D、J 區的廣泛基因重排可產生近乎無限多樣、對任何假想抗原具專一性的免疫球蛋白。B 細胞受體的庫存甚至比 TCR 更大，因為抗原刺激後 B 細胞分裂期間免疫球蛋白還會進一步基因重排，此過程稱 體細胞超突變 (somatic hypermutation)。
  • 效應功能位於重鏈的 Fc 部分。IgG 的 Fc 部分含 CH1、CH2、CH3 結構域：補體活化經 CH2 媒介；與巨噬細胞或單核球的結合經 CH3 媒介。IgG 的 Fc 部分經吞噬細胞的 Fcγ 受體結合，促進抗體–抗原複合體的吞噬。
  • 人類 IgG 的三種受體：
    • FcγRI (CD64)：高親和力結合單體 IgG。
    • FcγRII (CD32)：廣泛分布於細胞，只以低親和力結合複合體化的 IgG。
    • FcγRIII (CD16)：表現於巨噬細胞、NK 細胞與部分 T 細胞，與單體及複合體化的 IgG 皆可作用。
  • IgA 只結合 FcαR (CD89)；IgE 可結合三種表面分子：FcεRI、FcεRII (CD23) 與 IgE 結合蛋白。

各類免疫球蛋白

  • IgM：初級免疫反應的主要免疫球蛋白，約 900 Da，是最大的免疫球蛋白。呈五聚體，除輕鏈與重鏈外含一條 J 鏈。結合抗原後誘發凝集並活化古典補體途徑。
  • IgG：最豐富，約佔血清免疫球蛋白總量的 75%，是次級免疫反應的主要免疫球蛋白。四個亞類（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）由恆定區胺基酸序列定義，活化補體的能力不同：IgG1 與 IgG3 是古典補體途徑的強力活化者，IgG2 效力較差，IgG4 則無此能力。IgG1 與 IgG3 也更牢固地結合單核細胞（較具趨細胞性 cytophilic）。由自體抗體造成的自體免疫皮膚病多由 IgG 媒介，最常見為 IgG4。
  • IgA：黏膜表面的主要免疫球蛋白，保護宿主免於微生物入侵。可經替代（而非古典）途徑活化補體。兩個亞類 IgA1、IgA2。可由 J 鏈連結成二聚體，此型多見於分泌液；血清中 IgA 主要以單體循環。可參與大疱性自體免疫疾病的致病。
  • IgE：媒介大多數立即型過敏與過敏性休克反應的古典過敏性抗體。正常血清中含量極少（10–70 mcg/100 ml），但似乎只需極少分子即足以致敏。
    • 肥大細胞與嗜鹼性球表現 IgE Fc 部分的高親和力受體 (FcεRI)。抗原、抗 IgE 抗體或其他能交聯至少兩個結合於肥大細胞之 IgE 分子的物質，可誘導組織胺、血清素、白三烯與前列腺素等介質釋出。
    • 除肥大細胞與嗜鹼性球外，LCs、真皮 DCs 與周邊血 DCs 等也可經高親和力 FcεRI 結合單體 IgE。就量與質而言，FcεRI 是異位性個體 APCs 上關鍵的血清 IgE 結合結構，作為過敏原聚焦分子——過敏原經 FcεRI 導向 APCs 後被更有效地攝取、處理並呈現給 T 細胞。因此 FcεRI–IgE 依賴的過敏原呈現，可能降低引發過敏原專一 T 細胞反應的閾值，進而使過敏原專一 IgE 的產生持續，甚至調節過敏原暴露組織中 T 細胞媒介的遲發型過敏反應。
    • 第二個 IgE 受體 FcεRII (CD23) 結合親和力較弱，表現於巨噬細胞、嗜酸性球、血小板與特定 T、B 細胞亞型。經 FcεRII 活化的巨噬細胞展現增強的吞噬與細胞毒性活性，分泌前列腺素、白三烯與溶酶體酵素，並產生超氧化物。
  • IgD：功能仍是個謎。分泌型 IgD 半衰期短（2–3 天），不活化補體系統，但可能招募凝集素。較新證據顯示 IgD 參與呼吸道免疫防禦：結合嗜鹼性球與肥大細胞、刺激其產生抗微生物因子。IgD 也可能有促發炎功能，如高免疫球蛋白 D 併週期性發燒症候群 (HIDS) 所示。

B 細胞活化

  • T 細胞非依賴性：某些抗原具眾多重複表位（主要為多醣），可結合並交聯多個 B 細胞受體，直接活化 B 細胞分泌 IgM。但此反應僅限於 IgM、持續時間短、特異性差——因缺乏生發中心形成、親和力成熟、Ig 類別轉換與記憶。
  • T 細胞依賴性（多數 B 細胞反應）：抗原被 B 細胞表面特異性 IgM 辨識後內化、處理，再以 MHC class II 分子重新表現於表面，使 B 細胞得以將抗原呈現給特定 T 細胞。被致敏的 Th 細胞則分泌作為 B 細胞生長因子的細胞激素（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ），誘導增生、同型轉換與成熟為漿細胞。
    • CD40（B 細胞上）被 CD40 ligand (CD154，T 細胞上) 活化，是由最初的 IgM 轉換為 IgG 反應所必需。
    • 由 IgM 轉換為其他同型後，部分活化細胞成為長壽記憶細胞，在再次遭遇相同抗原時可快速產生抗體。
    • 臨床連結：編碼 CD40 ligand 與 CD40 的基因突變造成一類原發性免疫缺乏症——高 IgM 症候群 (hyper-IgM syndromes)，特徵為 IgG、IgA、IgE 低下或測不到，但 IgM 濃度升高。
  • 濾泡樹突細胞 (follicular DCs)：位於淋巴結生發中心，帶 Fc 與補體受體並結合免疫複合體。與「傳統」DCs 不同，濾泡 DCs 不胞吞與處理抗原，而是捕捉抗原–抗體複合體並提供完整抗原與 B 細胞受體作用，刺激 B 細胞活化與分化。濾泡 DCs 也形成被免疫複合體覆蓋的小體 (iccosomes) 供 B 細胞攝取；處理後 B 細胞將此濾泡 DC 來源的抗原呈現給 T 細胞，藉此獲得 T 細胞協助。

過敏性接觸性過敏 (Allergic Contact Hypersensitivity, CHS)

CHS 是過敏性接觸性皮膚炎（常見的發炎性皮膚病）的致病基礎；許多重要的基礎免疫學發現也是利用 CHS 模式取得的。

誘導期 (Induction)

  • 多數接觸性過敏原是低分子量化學物，穿透皮膚後必須與宿主蛋白偶聯才能作為完整抗原——此過程稱 半抗原化 (haptenization)，這些低分子量過敏原稱 半抗原 (haptens)。
  • 在初次接觸的宿主皮膚上塗用半抗原後，皮膚 APCs 攝取半抗原、遷移至局部淋巴結並呈現給初始 T 細胞。過去認為僅由 LCs 執行，現已確立其他皮膚 APCs（如真皮 DCs）也能呈現抗原，LCs 作為皮膚主要 APC 的角色目前仍在爭論中。
  • APCs 由皮膚外移期間由「靜止」轉為「活化」功能狀態。此過程由角質細胞啟動——角質細胞因半抗原塗用而分泌發炎性細胞激素；TLRs 的觸發與半抗原對 APCs 的直接作用可能也參與其中。
  • 此外，角質細胞內的發炎小體被接觸致敏物活化，釋出具生物活性的 IL-1β 與 IL-18。發炎小體缺陷小鼠（ASC 與 NALP3 剔除鼠）對接觸性過敏原的反應受損。
  • IL-1β 的誘導似乎是半抗原特有的——刺激物 (irritants) 或致耐受物 (tolerogens) 不會引起。其他細胞激素（趨化因子、TNF-α、GM-CSF）也可能促進 APC 活化與遷移。因此半抗原本身藉引發特定的細胞激素型態，似乎就是活化 APCs 並誘導致敏的起始觸發者。
  • 局部淋巴結中 APCs 呈現半抗原，活化帶適當 TCR 的初始 T 細胞並產生效應細胞。與其他由 CD4+ T 細胞媒介的遲發型過敏反應不同，多數半抗原誘導的 T 細胞反應以 CD8+ 效應 T 細胞為主。
  • 同時也誘導抑制 CHS 反應的 Treg 族群。效應 T 細胞與 Tregs 之間的平衡似乎取決於所用抗原劑量——塗用極低劑量半抗原不會致敏，反而導致耐受。

引發期 (Elicitation)

  • 在引流皮膚淋巴結被致敏的 T 細胞表現皮膚歸巢標記 CLA，因而有進入皮膚的能力；在皮膚內遇到 APCs 呈現的相關半抗原時被活化。
  • 與致敏期不同，此時的抗原呈現可由其他細胞有效執行，包括角質細胞、真皮肥大細胞與巨噬細胞（至少能以 MHC class I 限制方式呈現抗原）；或由反應極早期即浸潤半抗原塗用部位的發炎細胞擔任 APCs。
  • 最早的組織病理發現：肥大細胞脫顆粒、血管擴張、嗜中性球湧入，隨後單核球與 T 細胞浸潤。
  • 但導致過敏性接觸性皮膚炎的病理生理事件明確是 T 細胞依賴的——T 細胞缺陷小鼠無法產生 CHS 反應。
  • 此外，足以刺激半抗原專一 T 細胞的低劑量半抗原，並不足以引發 CHS 反應——這顯示 CHS 的引發除半抗原專一辨識外，還需要一個促發炎刺激，而此刺激可由半抗原本身以劑量依賴的方式提供。


圖 4-9：不同輔助 T 細胞亞群的發育。關鍵細胞激素驅動初始 Th 細胞分化為各 Th 亞型；分化非線性且高度可塑，已定向的細胞可轉分化為其他亞型（可塑性模型）。圖中標示各 CD4+ T 細胞亞型的主要驅動細胞激素（如 IL-12、IL-4、TGF-β）與決定命運的轉錄因子（如 T-bet、GATA3、PU.1、BCL6、ROR-γt、AhR）。Th1 對抗胞內病原的 T 細胞媒介免疫至關重要；Th2、Th9 與 Tfh 支持體液免疫發展並協助組織修復；Th17 與 Th22 在皮膚與腸黏膜等屏障部位被活化以保護細胞外空間，並參與慢性發炎與自體免疫反應；Tregs 藉抑制免疫反應維持免疫恆定。


圖 4-8：共刺激分子在 T 細胞活化中的角色。APC 以 MHC 分子將抗原呈現給 T 細胞受體，提供 T 細胞活化所需的第一個訊號；第二個訊號由 APC 與 T 細胞上的共刺激分子交互作用提供。只有同時具備訊號 1 與訊號 2 才會誘導抗原專一反應；缺乏訊號 2 時的抗原呈現不會產生抗原專一反應，而是誘導無反應性與耐受。


圖 4-13：接觸性過敏的誘導。接觸性過敏原 (Ag) 塗用誘導角質細胞 (KCs)、蘭格漢氏細胞 (LCs) 與皮膚內其他細胞釋出細胞激素，進而活化 LCs 和／或真皮樹突細胞 (dDCs)；後者攝取抗原並外移至局部淋巴結，過程中發育為成熟抗原呈現細胞，並將處理後的抗原重新表現於表面、呈現給局部淋巴結中的初始 T 細胞。帶適當 T 細胞受體的 T 細胞株性擴增為效應 T 細胞，並因表現 CLA 等特定表面分子而改變遷移行為，再循環至周邊，日後可能再度遇到該抗原。