搔癢路徑（PRURITUS PATHWAYS）
癢的神經生理學牽涉到特定的癢覺介質，以及在周邊與中樞傳導癢覺的神經纖維。雖然「搔癢是一種與疼痛分離的感覺型態」這個概念直到二十世紀中葉才普遍被接受，但研究已明確辨識出獨特傳導癢覺的個別組織胺性（histaminergic）與非組織胺性（non-histaminergic）C 纖維。傳導癢覺的 C 纖維具有異常緩慢的傳導速度（0.3–1.0 m/second），並支配範圍異常寬廣的區域。
對 histamine 敏感的 C 纖維除了對致癢刺激敏感外，也對熱敏感，但一般而言對機械性刺激不敏感；相對地，絕大多數其他 C 纖維雖然對熱刺激敏感，卻對 histamine 幾乎沒有或完全沒有反應。傳導癢覺的 C 纖維對溫度亦有反應（co-responsiveness），可解釋在溫暖環境中搔癢加劇的現象。然而，口服抗組織胺對大多數類型的搔癢無效，顯示其他纖維在癢的感覺中扮演重要角色。
的確，在人類的周邊神經系統以及其他靈長類的脊髓視丘徑（spinothalamic tract）中，已辨識出傳導癢覺的非組織胺性 C 纖維的不同平行路徑。癢覺的傳導可由熱帶豆科植物刺毛黧豆（cowhage, Mucuna pruriens）的刺針（spicules）引發，這些刺針在摩擦、插入或注射入皮膚時會產生強烈的癢，且不會產生組織胺性的軸突反射（axon reflex）。Cowhage 刺針經由釋放蛋白酶 mucunain 而誘發癢，mucunain 會活化 proteinase-activated receptor（PAR）-2 與 PAR-4。對 cowhage 敏感的纖維在傳導癢覺的同時也傳導灼熱感，且對機械性與其他刺激亦敏感。PAR-2 受器被認為與異位性皮膚炎（atopic dermatitis）相關的癢有關（見第 12 章）。受 mucunain 刺激的非組織胺性、多重型態（polymodal）C 纖維在慢性癢中可能也具有臨床意義。除了 C 纖維之外，A-delta 纖維也參與 cowhage 引發的癢，且起始更為迅速。
MAS-related G protein-coupled receptor D（MRGPRD）是一種 β-alanine 受器，專一地表現於被歸類為第 1 型非胜肽性（type 1 non-peptidergic, NP1）神經元的一個癢覺感受性 C 纖維亞群上。同樣地，藥理性致癢原 chloroquine 直接活化 NP2（第 2 型）神經元，而 Th2 細胞激素 IL-31 則經由 NP3（第 3 型）神經元引發癢。整體而言，近期研究顯示各式各樣的感覺神經元經由不同的路徑對不同的癢覺刺激產生反應，這解釋了為何會有如此多種類型的癢。
在脊髓內，還有另一層次的癢覺迴路，來自皮膚的訊號在此被整合，接著癢的知覺被轉傳至腦部。首個被辨識出的癢覺專一性受器 gastrin-releasing peptide receptor（GRPR）存在於脊髓中，代表非組織胺性癢覺反應的一個關鍵下游介質。在患有慢性癢的小鼠與靈長類中，已觀察到皮膚神經纖維中 gastrin-releasing peptide（GRP）以及脊髓中 GRPR 的過度表現。B-type natriuretic peptide 是一種在背根神經節（dorsal root ganglia）神經元中發現的癢覺選擇性神經胜肽，一般認為它作用於 GRPR 癢覺脊髓迴路的上游。Substance P 也表現於小鼠背角（dorsal horn）中一群獨特的神經元，這些神經元會對致癢性與傷害性（noxious）刺激產生反應。
搔癢被感知到的感覺在性質上可有極大差異。病人可能描述為灼熱、刺痛、皮膚上「有蟲爬」，甚至是搔癢感（tickle），但這些性質差異的神經生理學與心理學對應關係尚未被闡明。然而，從癢覺問卷所獲得的資訊，已使我們對癢的不同特性及其在各種皮膚疾病中的特徵有更好的理解。
通往高階神經系統中樞的中樞路徑（Central Pathways to Higher Nervous System Centers）
在脊髓中，癢覺感受性 C 纖維與脊髓背角灰質內的次級感覺神經元形成突觸（圖 5.1）。這些神經元接著交叉並沿外側脊髓視丘徑（lateral spinothalamic tract）上行至視丘（thalamus）。使用貓的細胞外記錄（extracellular recordings）進行的體內研究，辨識出第 I 層（lamina I）脊髓視丘徑神經元的一個亞群，會被以離子導入法（iontophoretically）給予的 histamine 所興奮。在靈長類進行的神經生理學實驗發現，cowhage 誘發的癢會刺激一群不同的脊髓視丘徑神經元，這群神經元並不參與 histamine 媒介之癢的傳導（見上文）。在人類利用功能性 MRI 或正子斷層造影（positron emission tomography, PET）的研究顯示，histamine 與 cowhage 活化不同的腦區，提供了對癢之脊髓上（supraspinal）處理的洞見。
在健康個體中，以 histamine 或 cowhage 誘發癢可引起多個區域的活化，包括前與後扣帶皮質（anterior and posterior cingulate cortex）、楔前葉（precuneus）、體感覺區 I 與 II（somatosensory areas I and II）、緣上迴（supramarginal gyrus）、頂下小葉（inferior parietal lobe），以及腦島–屏狀核複合體（insula–claustrum complex）。多個腦區的活化否定了單一「癢中樞」的存在，並凸顯癢覺的多面向性。值得注意的是，疼痛在跨皮質區域上顯示相似的腦部活化模式（見圖 5.1）。在小鼠中，光遺傳學（optogenetic）研究——即測量神經元細胞膜內光誘導蛋白的表現——偵測到一條將癢覺訊號送往腦幹臂旁核（parabrachial nucleus）的脊髓臂旁核路徑（spinoparabrachial pathway）。
看到其他人搔抓可以誘發癢，而異位性皮膚炎病人在暴露於視覺刺激時會經驗到癢加劇。利用功能性 MRI 的研究顯示，「傳染性癢」（contagious itch）會活化許多與癢的實體知覺相連結的神經區域。在小鼠中，視交叉上核（suprachiasmatic nucleus）是媒介傳染性搔抓行為的關鍵視覺器官。
除了抑制扣帶皮質的活化之外，搔抓亦已被發現會活化前額葉皮質（prefrontal cortex）與小腦（cerebellum）。小腦有可能在協調癢–抓循環（itch–scratch cycle）中扮演角色。在靈長類中，搔抓會抑制 histamine 引發的脊髓視丘神經元活性，但不抑制自發性或疼痛觸發的活性。搔抓也會活化腦中涉及酬賞處理（reward processing）的區域，包括紋狀體（striatum）與黑質（substantia nigra）。雖然這些反應與搔抓的愉悅感相關，其他區域的活化則與癢的緩解有關。
搔癢受器單位（Pruritus Receptor Units）
移除表皮大致上會消除癢的知覺。人類皮膚的光學顯微鏡與超微結構研究顯示，存在具有「自由」（free）非特化神經末梢的表皮內神經纖維（intraepidermal nerve fibers），延伸至顆粒層（stratum granulosum）。表皮中表現 MRGPRs（特別是 MRGPRX1）的一個 C 纖維亞群，參與 chloroquine 誘發的搔癢（見圖 5.2F）。Cathepsin S 是一種內源性蛋白酶，可切割並因而活化 MRGPRX2（小鼠的 MrgprC11），導致搔抓行為，同時也可活化 PAR-2/4 受器。
角質形成細胞（keratinocytes）表現多種涉及癢覺的神經介質與受器（表 5.2）。這些包括 opioids、蛋白酶、substance P、NGF 與 neurotrophin 4，以及它們各自的受器，包括 μ- 與 κ-opioid 受器、PAR-2、neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1（NTRK1），以及 transient receptor potential vanilloid 離子通道（特別是 TRPV1 與 TRPV3）。角質形成細胞也具有 ATP 閘控離子通道（ATP-gated ion channels）與 adenosine 受器配體，類似於在參與疼痛傳導的 C 纖維上所觀察到者。這些與神經纖維的結構相似性顯示，角質形成細胞可能參與癢的轉導（transduction）與產生。
圖 5-1：癢的神經解剖學
圖 5.1 癢的神經解剖學（Neuroanatomy of itch）。癢與疼痛的傳導經由無髓鞘的 C 神經纖維進行，這些纖維興奮脊髓背角的第 I 層（lamina I）神經元。兩個癢覺感受性 C 纖維神經元亞群（分別對 histamine 與 cowhage 產生反應）經由不同的外側脊髓視丘路徑傳導，並投射至視丘。經由任一路徑處理癢覺都會活化腦部的數個區域，這些區域與涉及疼痛者相似（見表 5.4）。伴隨的疼痛刺激可以降低癢的感覺，可能是經由活化中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray matter）所產生的下行抑制機轉。在小鼠中，gastrin-releasing peptide receptor 陽性神經元在脊髓內傳導癢（但不傳導疼痛）；此類神經元在人類中的角色仍有待確定。改編自 Yosipovitch G. Pruritus: an update. Curr Probl Dermatol 2003;15:137–64。
表 5-1：支配皮膚的初級傳入神經元
表 5.1 支配皮膚的初級傳入神經元（Primary afferent neurons that innervate the skin）。BAM8-22，bovine adrenal medulla 8-22 protein；NP2/3，non-peptidergic 2/3。
表 5-2：搔癢的主要介質——對搔癢與疼痛的相對效力
表 5.2 搔癢的主要介質：對搔癢與疼痛的相對效力（Major mediators of pruritus: relative potencies with regard to pruritus and pain）。+/−，幾乎沒有或沒有活性；+，弱活性；++，中度活性；+++，高度活性；−，無活性。