搔癢傳導路徑 (PRURITUS PATHWAYS)
周邊 C 纖維
- 傳遞癢的 C 纖維傳導速度異常慢（0.3–1.0 m/second），且支配範圍異常廣。
- 直到 20 世紀中期，癢才被普遍認為是與痛分離的感覺型態；已明確辨識出組織胺性 (histaminergic) 與非組織胺性 (non-histaminergic) C 纖維各自傳遞癢。
- 組織胺敏感 C 纖維對熱與致癢刺激敏感，但通常對機械刺激不敏感；相對地，絕大多數其他 C 纖維對熱敏感、對組織胺幾乎無反應。
- C 纖維同時對溫度起反應，可解釋溫暖環境會加重搔癢；口服抗組織胺對多數搔癢無效，說明其他纖維在癢覺中扮演重要角色。
非組織胺性路徑
- 熱帶豆科植物刺毛黎豆 (cowhage, Mucuna pruriens) 的針狀刺毛可誘發強烈癢感，且不產生組織胺性軸突反射 (axon reflex)。
- 機制：釋放蛋白酶 mucunain，活化蛋白酶活化受體 (proteinase-activated receptor, PAR)-2 與 PAR-4。
- Cowhage 敏感纖維同時傳遞灼熱感與癢，也對機械與其他刺激敏感；PAR-2 受體與異位性皮膚炎的癢有關。
- 除 C 纖維外，A-delta 纖維也參與 cowhage 誘發的癢，且起始較快。
不同受體對應不同癢覺神經元亞群
- MRGPRD（MAS-related G protein-coupled receptor D）為 β-alanine 受體，僅表現於第 1 型非肽能 (NP1) 癢覺 C 纖維亞群。
- 藥理性致癢原 chloroquine 直接活化 NP2（第 2 型）神經元。
- Th2 細胞激素 IL-31 則透過 NP3（第 3 型）神經元引發癢。
- 不同癢刺激經由不同路徑作用於不同感覺神經元，解釋了「癢」有如此多種類型。
脊髓層次的癢覺迴路
- 脊髓為整合皮膚訊號、再上傳至腦部形成癢知覺的另一層迴路。
- 第一個被發現的癢覺專一受體為胃泌素釋放肽受體 (gastrin-releasing peptide receptor, GRPR)，位於脊髓，是非組織胺性癢反應的關鍵下游介質。
- 慢性癢的小鼠與靈長類中，可見皮膚神經纖維 GRP 表現上升與脊髓 GRPR 上升。
- B 型利鈉肽 (BNP) 為背根神經節 (dorsal root ganglia) 神經元中具癢覺選擇性的神經肽，被認為作用於 GRPR 脊髓迴路之上游。
- 物質 P 也表現於小鼠背角一群對致癢與有害刺激起反應的神經元。
癢的性質
- 病人可描述為灼熱、針刺、「蟲在皮膚上爬」，甚至像被搔癢 (tickle)；這些性質差異的神經生理與心理對應機制尚未釐清。
- 癢覺問卷有助於了解不同皮膚病中癢的特徵。
上行至高階中樞的中樞路徑
- 癢覺 C 纖維在脊髓背角灰質與次級感覺神經元形成突觸，交叉後沿側脊髓視丘徑 (lateral spinothalamic tract) 上行至視丘 (thalamus)。
- 貓的活體細胞外記錄發現一群 lamina I 脊髓視丘徑神經元可被離子導入的組織胺興奮。
- 靈長類實驗顯示 cowhage 誘發之癢刺激的是另一群不參與組織胺性癢傳遞的脊髓視丘徑神經元。
- 人體 functional MRI 與正子放射斷層掃描 (PET) 顯示組織胺與 cowhage 活化不同腦區。
- 健康人以組織胺或 cowhage 誘發癢，可活化前後扣帶皮質 (anterior/posterior cingulate cortex)、楔前葉 (precuneus)、體感覺區 I 與 II、角上迴 (supramarginal gyrus)、下頂葉 (inferior parietal lobe) 與腦島–屏狀核複合體 (insula–claustrum complex)。
- 多腦區活化反駁單一「癢中樞」的存在，凸顯癢的多面向性；痛在皮質區的活化型態相似。
- 小鼠光遺傳學 (optogenetic) 研究發現一條脊髓臂旁 (spinoparabrachial) 路徑將癢訊號送至腦幹臂旁核 (parabrachial nucleus)。
傳染性癢與抓搔
- 看到別人抓可誘發癢；異位性皮膚炎病人暴露於視覺刺激時癢感增加。
- functional MRI 顯示「傳染性癢 (contagious itch)」活化許多與實際癢知覺相連的神經區域；小鼠中視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus) 是媒介傳染性抓搔的關鍵視覺器官。
- 抓搔除抑制扣帶皮質活化外，也活化前額葉皮質 (prefrontal cortex) 與小腦 (cerebellum)；小腦可能參與癢–抓循環 (itch–scratch cycle) 的協調。
- 靈長類中抓搔可抑制組織胺誘發的脊髓視丘神經元活性，但不抑制自發性或痛誘發之活性。
- 抓搔亦活化涉及酬賞處理 (reward processing) 的腦區，包括紋狀體 (striatum) 與黑質 (substantia nigra)，與抓搔的愉悅感相關；其他腦區活化則與止癢感相關。
搔癢受體單元 (Pruritus receptor units)
- 移除表皮可大幅消除癢的知覺。
- 光學與超微結構研究顯示人皮膚存在表皮內神經纖維，其「游離」非特化末梢可延伸至顆粒層 (stratum granulosum)。
- 表皮中表現 MRGPRs（尤其 MRGPRX1）的 C 纖維亞群參與 chloroquine 誘發的搔癢。
- 內生性蛋白酶 cathepsin S 可切割並活化 MRGPRX2（小鼠 MrgprC11）以引發抓搔，也可活化 PAR-2/4。
角質細胞的角色
- 角質細胞 (keratinocytes) 表現多種與癢相關的神經介質與受體：鴉片類物質、蛋白酶、物質 P、NGF、neurotrophin 4，以及對應受體 μ- 與 κ-opioid receptors、PAR-2、NTRK1、TRP vanilloid 離子通道（尤其 TRPV1 與 TRPV3）。
- 角質細胞亦具 ATP 閘控離子通道與腺苷受體配體，與參與痛覺傳遞的 C 纖維相似。
- 此種與神經纖維的結構相似性提示角質細胞可能參與癢的轉導與產生。
圖 5-1：癢的神經解剖。癢與痛經無髓 C 纖維興奮脊髓背角 lamina I 神經元；兩群癢覺 C 纖維（分別對組織胺與 cowhage 起反應）經不同的側脊髓視丘路徑投射至視丘，並活化多個與痛覺相似的腦區。同時存在的疼痛刺激可能透過活化中腦周水管灰質 (periaqueductal gray matter) 的下行抑制機制而減輕癢感。
表 5-2：搔癢的主要介質——對癢與痛的相對效力。+/− 幾無活性；+ 弱；++ 中等；+++ 強；− 無活性。