搔癢的介質（MEDIATORS OF PRURITUS）
多種在中樞及／或周邊作用的介質參與搔癢，包括 histamine、蛋白酶（proteases）、substance P、鴉片類物質（opiates）、NGF 與前列腺素（prostaglandins）（圖 5.2A）。在發炎性皮膚疾病中，促發炎介質產生搔癢以及其他發炎徵象，特別是因血管擴張所致的紅斑，以及因血管通透性增加所致的水腫。然而，細胞激素與其他發炎介質也可以直接作用於感覺神經元以影響癢的感覺。主要介質的相對效力列於表 5.2。
Histamine
Histamine 是發炎（包括搔癢）的原型介質。在皮膚中，histamine 主要含於真皮肥大細胞（dermal mast cells）的顆粒內。Histamine 可在一系列受器被活化時自肥大細胞釋放，這些受器包括高親和力 IgE 受器（FcεRI）、KIT 受器、MRGPRX2，以及各種神經胜肽（例如 NGF）與補體 C5a 的受器。在 IgE 媒介的急性蕁麻疹中，當特定抗原／過敏原將肥大細胞上相鄰的、與受器結合的特異性 IgE 抗體交聯（cross-links）時，histamine 便被釋放。在自體免疫性慢性蕁麻疹中，類似的交聯經由具功能性的循環 IgG 發生，這些 IgG 與相鄰 FcεRIs 之 α 鏈上所表現的抗原表位（epitopes）反應，較少見的情況則是經由抗 IgE 自體抗體（見圖 18.3）。在組織學上，真皮肥大細胞與無髓鞘神經元彼此並置（圖 5.2B、C、E），顯示免疫系統與神經系統之間存在密切的（「類突觸樣」，“synapse-like”）功能關係。然而，支持 histamine 為搔癢主要介質的證據僅限於少數皮膚疾病，包括急性與慢性蕁麻疹以及肥大細胞增生症（mastocytosis）。
對 histamine H4 受器的認識，已將我們對 histamine 生理作用的理解擴展到超越傳統的 H1 受器。H4 受器表現於神經元以及免疫細胞，例如嗜酸性球（eosinophils）、肥大細胞、樹突細胞（dendritic cells）、單核球（monocytes）與 CD8+ T 細胞。它媒介趨化作用（chemotaxis），並在異位性皮膚炎的發炎與搔癢中扮演角色。H4 拮抗劑正在開發中，且已被證明可減輕實驗性搔癢。在癢的動物模式中，H4 拮抗劑的效果與中樞作用型 H1 抗組織胺（例如 diphenhydramine）具有協同作用。
Gastrin-Releasing Peptide
如上文所述，在小鼠脊髓背角中已辨識出癢覺專一性的 GRPR 陽性神經元。雖然 gastrin-releasing peptide（GRP）因其在調節腸胃道功能上的角色而得名，但它表現於許多組織中。周邊感覺神經元是否表現 GRP 仍有爭議。
B-Type Natriuretic Peptide
B-type natriuretic peptide（BNP；natriuretic polypeptide B）是一種 32 個胺基酸的胜肽，由心室分泌以調節血壓與體液平衡。BNP 也表現於 C 纖維的一個亞群，並可能在脊髓中的癢覺傳導上發揮功能。
蛋白酶（Proteases）
肥大細胞產生兩種蛋白酶：tryptase 與 chymase。由活化的肥大細胞釋放的 tryptase 會切割 PAR-2——一種存在於 C 纖維末梢的 G 蛋白偶聯受器（圖 5.2B、D）；此舉暴露出一個繫留配體（tethered ligand）區域，因而使 PAR-2「自我活化」，導致癢覺傳導。在異位性皮膚炎病人的非病灶前臂皮膚中，tryptase 濃度增加為四倍，而 PAR-2 的表現在濕疹性病灶的表皮與皮膚神經纖維中顯著增加，在非病灶皮膚中則增加程度較小。
Kallikreins 與 cathepsins 也可經由其蛋白酶活性活化 PAR-2。此外，kallikrein 7 雖不活化 PAR-2，卻在小鼠類異位性皮膚炎疾病的情境下引發癢，且在人類異位性皮膚炎的病灶皮膚中富集。Cathepsin S 可藉由切割並因而活化 MRGPRX2 以及 PAR-2 來引發癢（見上文）。此外，諸如 cathepsin B 之類的蛋白酶可見於常見過敏原（例如草花粉、屋塵蟎）中，而 Staphylococcus aureus 可誘導蛋白酶的分泌；這兩種外源性因子皆已知會加重異位性皮膚炎與癢。
過度表現各種絲胺酸蛋白酶（serine proteases）的基因轉殖小鼠表現出嚴重的癢與搔抓（表 5.3）。在 Netherton syndrome 中，絲胺酸蛋白酶抑制劑缺乏導致表皮蛋白酶活性過高，造成搔癢與異位性表現（見第 57 章）。這些觀察顯示蛋白酶與 C 纖維上受器之間的交互作用在癢中扮演關鍵角色。
鴉片胜肽（Opioid Peptides）
中樞性搔癢（central pruritus）涉及中樞神經系統內的致癢介質，可發生於皮膚疾病與全身性疾病兩者。內源性鴉片類物質（endogenous opioids）經由中樞與周邊的鴉片受器修飾搔癢的知覺。全身性搔癢可能由 μ- 與 κ-opioid 系統之間的失衡所誘發，此二系統的活化分別刺激與抑制癢的知覺。κ-opioid 受器致效劑可在皮膚、脊髓與腦中作用以減少癢，並被用作慢性搔癢的療法。
Morphine 以及其他外源性與內源性 μ-opioid 受器致效劑可能造成全身性搔癢。Morphine 在皮內注射時也會產生局部搔癢與紅斑；此反應僅被 μ-opioid 受器拮抗劑 naloxone 部分抑制，但被 H1 抗組織胺 doxepin 的局部預先處理大幅抑制，顯示 morphine 具有活化肥大細胞的能力。因此，鴉片誘發之癢的兩種可能機轉為：(1) 皮膚肥大細胞的去顆粒化（degranulation）；以及 (2) μ-opioid 受器的活化，帶來直接的中樞與周邊致癢效應。
Substance P
Substance P 是一種在周邊神經與中樞神經系統中廣泛分布的神經胜肽，參與癢的知覺。Substance P 在 C 神經元的細胞本體中合成，被運輸至周邊神經末梢，並經由逆向去極化（antidromic depolarization）釋放，以造成血管擴張與血管通透性增加。高濃度的 substance P 可經由 MRGPRX2 受器造成肥大細胞立即去顆粒化，而低濃度則專一地活化肥大細胞上的 neurokinin-1（NK-1）受器，導致這些細胞的敏感化以及 tumor necrosis factor（TNF）產量增加（圖 5.2B）。
Substance P 對肥大細胞的直接活化會觸發癢覺傳導。當皮內注射時，除了癢之外，它還會引發神經性發炎（neurogenic inflammation），包括紅斑與膨疹–紅暈反應（wheal-and-flare reaction）。異位性皮膚炎病人血清中的 substance P 濃度升高，並與疾病嚴重度相關。
神經滋養因子（Neurotrophins）
神經滋養因子是調節神經元生長與功能的因子。此家族成員包括原型的 nerve growth factor（NGF），以及 brain-derived neurotrophic factor（BDNF）與 neurotrophins 3、4、5。表皮 NGF 濃度升高與皮膚終末神經的增生以及神經胜肽（例如 substance P）表現的上調相關。NGF 也可誘導神經纖維的萌芽（sprouting）、神經末梢的敏感化，以及背根神經節細胞的軸突運輸（圖 5.2C）。
角質形成細胞表現高量的 NGF，NGF 不僅是感覺神經元存活與再生所必需，也控制神經元對外在刺激的反應性。NGF 被認為在過敏性皮膚疾病中作為肥大細胞與角質形成細胞之間的訊號分子。肥大細胞衍生的 histamine 誘導角質形成細胞增加 NGF 的產生，而後者則可能促進肥大細胞浸潤至發炎的皮膚。異位性皮膚炎與乾癬（psoriasis）病人在皮膚肥大細胞、角質形成細胞與纖維母細胞中有 NGF 表現增加。其他神經滋養因子（例如 neurotrophin 4）的上調，也已在異位性皮膚炎病人的角質形成細胞中被觀察到。
前列腺素類與白三烯（Prostanoids and Leukotrienes）
前列腺素是花生四烯酸（arachidonic acid）經 cyclooxygenase-1（COX-1）或 2（COX-2）轉化的產物，它們會增強 histamine 誘發的癢。當注射入真皮時，prostaglandin E（PGE）本身不具致癢性，但會增強隨後注射於同一部位的 histamine 所引起的搔癢。似乎只有在暴露於 histamine 後表現持續活化的癢覺媒介神經元，才會被 PGE 興奮，而機械敏感性纖維則對 histamine 與 PGE 兩者皆無反應。PGE 也已被證明在異位性皮膚炎病人與未受影響的個體中，具有直接的低程度致癢效應，且不誘發蛋白質外滲（protein extravasation）。這顯示前列腺素類的周邊作用並非僅經由 histamine，且前列腺素類可能經由對神經纖維的其他效應來強化搔癢。雖然口服 aspirin（一種 cyclooxygenase 抑制劑）一般不會改善搔癢，局部塗抹 aspirin 可能減輕慢性局部性的癢。
其他類二十碳酸（eicosanoids），包括白三烯（leukotrienes）與 12-hydroxyeicosatetraenoic acid（12-HETE），在搔癢致病機轉中的角色並不清楚。在小鼠中，leukotriene B 可引發搔抓，並可能參與皮膚疾病相關的癢。較近期的研究顯示，嗜鹼性球（basophil）與肥大細胞衍生的 leukotriene C 會直接活化 NP3 神經元，並在異位性皮膚炎的急性癢發作中作為致癢原52,53,53a。
活化 Transient Receptor Potential 受器的介質（Mediators That Activate Transient Receptor Potential Receptors）
活化 transient receptor potential（TRP）家族離子通道的神經介質也參與癢的感覺。TRP vanilloid 1（TRPV1）位於 C 纖維上（見圖 5.2E），可被 capsaicin、內源性物質如大麻素類（cannabinoids，例如 anandamide）、前列腺素、神經滋養因子、較低的 pH，以及 >43°C（109°F）的溫度所活化。表現 TRPV1 的 C 神經纖維可媒介熱痛（heat pain），且其上具有許多癢覺感受器（pruriceptors）。此外，實驗性誘發 histamine 媒介的癢需要 TRPV1 離子通道的協同作用。刺激 TRPV1 陽性神經纖維也會導致致癢覺介質（例如神經胜肽）的釋放。
TRPV3 是溫熱（>33°C，91°F）的溫度感受器，表現於角質形成細胞與背根神經節神經元。TRPV3 的功能增強型錯義突變（gain-of-function missense mutations）在小鼠造成慢性癢、搔抓與類異位性皮膚炎，在人類則造成 Olmsted syndrome。後者的特徵除搔癢外，還有掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma）與孔周角化過度（periorificial hyperkeratosis）（見第 58 章）。PAR2 可經由角質形成細胞中的 TRPV3 訊息傳遞誘發癢，而角質形成細胞中 TRPV3 熱敏感性的增強，在異位性皮膚炎病人熱誘導之致癢原（例如 thymic stromal lymphopoietin [TSLP]、NGF 與 PGE）釋放上扮演角色。皮內注射 citrusinine-II（一種植物來源的 TRPV3 抑制劑），近期被證明可在小鼠模式中減弱癢。相對地，C 神經纖維上的 TRP melastatin 8（TRPM8）作為涼冷溫度（<28°C，82°F）的溫度感受器，並可被 menthol 與 icilin 活化，提供一種可能緩解癢的「清涼」感。
TRP ankyrin 1（TRPA1）是一種多重型態離子通道，在表皮 C 纖維的一個亞群中，作為由 MRGPRs 所刺激之非組織胺依賴性癢的下游介質。TRPA1 可被 menthol 直接活化，也可經由諸如 TSLP 受器次單元之類的癢覺感受器活化（見圖 5.2F）。
其他癢的周邊介質（Other Peripheral Mediators of Itch）
其他神經傳導物質（Other neurotransmitters）
皮內注射 acetylcholine（自律神經系統中一種重要的神經傳導物質）通常誘發疼痛；然而，在慢性搔癢的病人中，它可以誘發癢。Muscarinic receptor 3 的活化在小鼠中觸發癢。Norepinephrine 是一種兒茶酚胺類神經傳導物質，在脊髓中對癢覺訊號傳遞施加持續性（tonic）抑制。雖然 serotonin 在小鼠中可誘發癢，但在人類它是非常輕微的致癢原。目前尚無關於 epinephrine 或 dopamine 在癢覺傳導中角色的資料。
其他可能在癢中扮演角色的介質（Other mediators with potential roles in itch）
一氧化氮（nitric oxide）可能經由神經性發炎誘發癢。Bovine adrenal medulla 8-22（BAM8-22）胜肽是 proenkephalin A 經蛋白酶切割的產物，為 MRGPRs 的強效活化劑，並可刺激癢，通常伴隨刺痛或灼熱感（見圖 5.2F）。Chloroquine 也可經由活化 MRGPRs 誘發癢，MRGPRs 表現於表皮中 C 纖維的一個亞群。
免疫細胞作為癢的介質與調節者（Immune Cells as Itch Mediators and Modulators）
皮膚中神經系統與免疫系統之間的交互作用，在癢的誘發上扮演重要角色。自皮膚感覺神經釋放的神經胜肽（例如 substance P、CGRP 與 vasoactive intestinal peptide）調節黏附分子與促發炎細胞激素的表現，因而調控免疫與發炎反應。這些神經胜肽也影響細胞增生與分化、組織修復，以及涉及角質形成細胞、肥大細胞、真皮微血管內皮細胞與 Langerhans 細胞的抗原呈現。這些交互作用是雙向的，因為細胞激素與趨化激素（chemokines）亦經由受器活化來調節初級神經傳入纖維。
IL-31 由 Th2 細胞產生，屬於 IL-6 家族。它藉由調節感覺神經元的功能來誘發搔癢。IL-31 受器（IL-31R）是一個異二聚體，由 oncostatin M receptor（OSMR）β 蛋白加上 IL-31 receptor A（IL-31RA）組成。IL-31R 見於 TRPV1+/TRPA1+ 的皮膚 C 纖維以及背根神經節中。
經由 IL-31R 或 OSMR（一個由 OSMR β 蛋白與 gp130 次單元組成的異二聚體）的訊息傳遞，可導致皮膚發炎以及角質形成細胞的增生、分化與凋亡。編碼 OSMR β 蛋白之基因的突變，是家族性原發性局部皮膚類澱粉沉積症（familial primary localized cutaneous amyloidosis）的成因，這是一種體染色體顯性疾患，特徵為慢性局部搔癢與搔抓，導致角蛋白衍生的類澱粉沉積於真皮。值得注意的是，異位性皮膚炎、結節性癢疹（prurigo nodularis）與皮膚 T 細胞淋巴瘤病人的皮膚中發現 IL-31 濃度升高。在隨機對照試驗中，抗 IL-31RA 單株抗體 nemolizumab 減少了異位性皮膚炎與結節性癢疹病人的癢與皮膚病灶。抗 OSMRβ 單株抗體 vixarelimab 目前正被研究作為結節性癢疹與其他慢性搔癢性皮膚病況的療法。
Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）由角質形成細胞產生，並促進 Th2 細胞相關的反應。TSLP 在小鼠中直接作用於表現 TRPA1 的神經元以引發癢，且 TSLP 的表現在異位性皮膚炎的病灶內增加。
由 Th2 細胞產生的 IL-4 與 IL-13，經由活化感覺神經元中的 JAK（Janus kinase）/STAT（signal transducer and activator of transcription）訊息傳遞級聯反應，促成異位性皮膚炎的癢。除了減少異位性皮膚炎病人的癢之外，JAK 抑制劑以及標的 IL-4/-13 訊息傳遞的單株抗體（例如 dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab），也帶來其他慢性搔癢性疾患（例如結節性癢疹）的改善。
IL-33 已被認為與不明原因的慢性搔癢有關，並在過敏性接觸性皮膚炎（allergic contact dermatitis）與乾燥皮膚的情境下媒介癢。
圖 5-2：典型皮膚神經與經由 C 神經纖維活化的癢覺傳導
**圖 5.2 典型皮膚神經與經由 C 神經纖維活化的癢覺傳導（Typical cutaneous nerve and itch transmission via activation of C nerve fibers）。典型皮膚神經中有兩類軸突：(1) 細胞本體位於背根神經節的初級傳入 Aβ、Aδ 與 C 纖維；以及 (2) 細胞本體位於交感神經節的交感神經節後纖維。獨立的 C 纖維（約佔總數的 5%）經由兩條路徑攜帶致癢刺激：(1) histamine 誘發的癢，由對機械不敏感、對 capsaicin 敏感的纖維經由 transient receptor potential vanilloid receptor 1（TRPV1）傳導；以及 (2) cowhage（mucunain）誘發的癢並伴隨灼熱感，由對 capsaicin 與機械刺激兩者皆敏感的多重型態纖維傳導。A 由免疫細胞、角質形成細胞與肝臟釋放的周邊癢覺介質，活化皮膚中 C 纖維末梢上的癢覺感受器。例如，活化的肥大細胞釋放 histamine，經由對 histamine 敏感之 C 纖維上的 histamine H1 與 H4 受器觸發癢。諸如 tryptase、elastase 與 cathepsin S 之類的蛋白酶可切割 proteinase-activated receptor-2（PAR-2），暴露出一個繫留配體並因而導致「自我活化」。Proenkephalin A（ProEnkA）可被切割形成 enkephalin（ENK）或 bovine adrenal medulla 8-22 peptide（BAM8-22）。B tryptase 切割後 PAR-2 的自我活化，導致 C 纖維傳導癢，並釋放額外的 substance P，後者經由 neurokinin-1 受器（NK1Rs）預備（primes）肥大細胞。C 由肥大細胞與角質形成細胞釋放的 nerve growth factor（NGF）（其產生受 histamine [H] 刺激），活化 C 纖維、肥大細胞與角質形成細胞上的 neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1（NTRK1 [TRKA]）。這誘導 C 纖維萌芽、對 cowhage 誘發之癢的敏感化，以及 substance P 釋放增加；肥大細胞的趨化、存活與 tryptase 釋放增加；以及表皮增生。D Cowhage 誘發的癢經由 mucunain 的釋放而發生，mucunain 是一種活化 PAR-2 與 PAR-4 受器的蛋白酶（後者尚未在皮膚中被辨識出來）；這些受器亦可被內源性蛋白酶如 cathepsin S 以及 tryptase 所活化。PAR-2/4 的活化使 TRPV1 與 TRP ankyrin 1（TRPA1）通道敏感化，導致交互對話與癢覺傳導。E H1/H4 受器與 IL-31 受器（IL-31R）異二聚體的活化，經由 TRPV1 導致 C 纖維的膜去極化，此為 histamine 誘發之癢的轉導所必需。C 纖維、角質形成細胞與肥大細胞上的 TRPV1 離子通道，也可被 capsaicin、熱、低 pH、類二十碳酸與神經滋養因子活化；雖然這起初刺激癢的傳導與致癢介質的釋放，但最終可能導致去敏感化（desensitization）、神經胜肽耗竭與癢的減弱。F 表皮中的 C 纖維（包括對 histamine 有反應者）表現 MAS-related G protein-coupled receptors（MRGPRs），可被 chloroquine、BAM8-22 與 cathepsin S 活化。TRPA1 參與 MRGPRs 以及其他癢覺感受器（包括 IL-31R、thymic stromal lymphopoietin receptor（TSLPR）異二聚體，以及 endothelin type A receptor（ETA））對癢的轉導。
表 5-2：搔癢的主要介質——對搔癢與疼痛的相對效力
表 5.2 搔癢的主要介質：對搔癢與疼痛的相對效力（Major mediators of pruritus: relative potencies with regard to pruritus and pain）。+/−，幾乎沒有或沒有活性；+，弱活性；++，中度活性；+++，高度活性；−，無活性。
表 5-3：癢的小鼠模式
表 5.3 癢的小鼠模式（Murine models of itch）。Bhlhb5，basic helix-loop-helix family member B5；GRPR，gastrin-releasing peptide receptor；Mrgpr，Mas-related G protein-coupled receptors；PAR-2，protease-activated receptor 2；Pirt，phosphoinositide-interacting regulator of transient receptor potential channels；TRPV1，transient receptor potential vanilloid 1。