搔癢的介質 (MEDIATORS OF PRURITUS)
- 中樞與／或周邊作用的介質包括組織胺 (histamine)、蛋白酶 (proteases)、物質 P (substance P)、鴉片類物質 (opiates)、NGF 與前列腺素 (prostaglandins)。
- 發炎性皮膚病中，促發炎介質造成搔癢與其他發炎徵象，尤其血管擴張造成的紅斑、血管通透性增加造成的水腫。
- 細胞激素與其他發炎介質亦可直接作用於感覺神經元而影響癢覺。
組織胺 (Histamine)
- 發炎（含搔癢）的原型介質；皮膚中主要儲存於真皮肥大細胞 (dermal mast cells) 顆粒內。
- 可經多種受體活化而釋放：高親和力 IgE 受體 (FcεRI)、KIT 受體、MRGPRX2，以及各種神經肽（如 NGF）與補體 C5a 的受體。
- IgE 媒介之急性蕁麻疹：特定抗原／過敏原交聯肥大細胞上相鄰的受體結合型特異性 IgE。
- 自體免疫性慢性蕁麻疹：功能性循環 IgG 對相鄰 FcεRI α 鏈上的抗原決定位起反應，較少為抗 IgE 自體抗體。
- 組織學上真皮肥大細胞與無髓神經元緊鄰，顯示免疫與神經系統間有「類突觸 (synapse-like)」的功能關係。
- 但組織胺作為搔癢主要介質的證據僅限少數皮膚病：急性與慢性蕁麻疹、肥大細胞增生症 (mastocytosis)。
組織胺 H4 受體
- 表現於神經元與免疫細胞（嗜曙紅性球、肥大細胞、樹突細胞、單核球、CD8+ T 細胞）。
- 媒介趨化作用，參與異位性皮膚炎的發炎與搔癢。
- H4 拮抗劑正在開發中，已證實可緩解實驗性搔癢；在動物癢模型中與中樞作用型 H1 抗組織胺（如 diphenhydramine）有協同效果。
胃泌素釋放肽 (Gastrin-Releasing Peptide, GRP)
- 小鼠脊髓背角已辨識出癢覺專一的 GRPR 陽性神經元。
- GRP 雖以調節腸胃功能得名，但表現於許多組織；周邊感覺神經元是否表現 GRP 仍有爭議。
B 型利鈉肽 (B-Type Natriuretic Peptide, BNP)
- 32 個胺基酸的肽，由心室分泌以調節血壓與體液平衡。
- 亦表現於部分 C 纖維，可能參與脊髓中的癢覺傳遞。
蛋白酶 (Proteases)
- 肥大細胞產生兩種蛋白酶：類胰蛋白酶 (tryptase) 與胰凝乳蛋白酶 (chymase)。
- Tryptase 切割 C 纖維末梢上的 G 蛋白偶聯受體 PAR-2，暴露繫栓型配體區 (tethered ligand domain) 而「自我活化」PAR-2，導致癢覺傳遞。
- 異位性皮膚炎病人未受累前臂皮膚的 tryptase 濃度增加四倍；濕疹病灶表皮與皮膚神經纖維的 PAR-2 表現顯著上升，未受累皮膚上升程度較低。
- Kallikreins 與 cathepsins 亦可藉蛋白酶活性活化 PAR-2。
- Kallikrein 7 不活化 PAR-2，但在小鼠異位性皮膚炎樣疾病中引發癢，且在人類異位性皮膚炎病灶皮膚富集。
- Cathepsin S 可切割並活化 MRGPRX2 及 PAR-2 而引發癢。
- Cathepsin B 等蛋白酶存在於常見過敏原（草花粉、家塵蟎）；金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 亦可誘發蛋白酶分泌，兩者均已知會加重異位性皮膚炎與癢。
- 過度表現各種絲胺酸蛋白酶 (serine proteases) 的轉基因小鼠出現嚴重癢與抓搔。
- Netherton 症候群中絲胺酸蛋白酶抑制因子缺乏，導致表皮蛋白酶活性過高，造成搔癢與異位性表現。
鴉片類肽 (Opioid Peptides)
- 中樞性搔癢涉及 CNS 內的致癢介質，可見於皮膚病與全身性疾病。
- 內生性鴉片類物質經中樞與周邊 opioid 受體修飾癢的知覺。
- μ- 與 κ-opioid 系統失衡可導致全身性搔癢：活化 μ 刺激癢知覺，活化 κ 抑制癢知覺。
- κ-opioid 受體促效劑可作用於皮膚、脊髓與腦部以減輕癢，已用於慢性搔癢治療。
- Morphine 與其他外源／內生 μ-opioid 促效劑可造成全身性搔癢；皮內注射 morphine 亦產生局部搔癢與紅斑。
- 此反應僅部分被 μ-opioid 拮抗劑 naloxone 抑制，但可被外用 H1 抗組織胺 doxepin 預處理大幅抑制，顯示 morphine 能活化肥大細胞。
- 故鴉片類誘發癢的兩個可能機制：(1) 皮膚肥大細胞去顆粒；(2) 活化 μ-opioid 受體產生直接的中樞與周邊致癢效應。
物質 P (Substance P)
- 廣泛分布於周邊神經與 CNS 的神經肽，參與癢知覺。
- 在 C 神經元細胞體合成，運送至周邊神經末梢，經反向去極化 (antidromic depolarization) 釋放，造成血管擴張與血管通透性增加。
- 高濃度可經 MRGPRX2 受體造成肥大細胞立即去顆粒；低濃度則專一活化肥大細胞上的 neurokinin-1 (NK-1) 受體，使肥大細胞敏感化並增加 TNF 產生。
- 直接活化肥大細胞可觸發癢覺傳遞；皮內注射引發神經性發炎，包括紅斑與膨疹紅暈反應 (wheal-and-flare) 以及癢。
- 異位性皮膚炎病人血中物質 P 濃度升高，且與疾病嚴重度相關。
神經營養因子 (Neurotrophins)
- 調節神經元生長與功能；成員包括原型 NGF、腦源性神經營養因子 (BDNF)、neurotrophins 3、4、5。
- 表皮 NGF 濃度上升與皮膚終末神經增生、神經肽（如物質 P）表現上調相關。
- NGF 可誘發神經纖維長出 (sprouting)、神經末梢敏感化，以及背根神經節細胞的軸突運輸。
- 角質細胞高度表現 NGF，NGF 不僅為感覺神經元存活與再生所需，也控制神經元對外界刺激的反應性。
- NGF 被認為是過敏性皮膚病中肥大細胞與角質細胞間的訊息分子：肥大細胞來源的組織胺誘導角質細胞增加 NGF 產生，NGF 則促進肥大細胞浸潤發炎皮膚。
- 異位性皮膚炎與乾癬病人的皮膚肥大細胞、角質細胞與纖維母細胞的 NGF 表現增加。
- 異位性皮膚炎病人角質細胞亦見其他神經營養因子（如 neurotrophin 4）上調。
前列腺素類與白三烯 (Prostanoids and Leukotrienes)
- 前列腺素由花生四烯酸經 COX-1 或 COX-2 轉化而成，會增強組織胺誘發的癢。
- 皮內注射 prostaglandin E (PGE) 本身不致癢，但會增強其後注射於同部位的組織胺所致搔癢。
- 似乎只有暴露組織胺後呈持續活化的癢覺神經元會被 PGE 興奮；機械敏感纖維對組織胺與 PGE 均無反應。
- PGE 在異位性皮膚炎病人與健康人皆有直接、低程度的致癢作用，且不引起蛋白外滲，提示前列腺素類的周邊作用不單靠組織胺。
- 口服 aspirin（COX 抑制劑）一般不改善搔癢，但外用 aspirin 可能減輕慢性局部癢。
- 其他 eicosanoids（白三烯、12-HETE）在搔癢致病中的角色尚不明確。
- 小鼠中 leukotriene B 可引發抓搔，可能參與皮膚病相關癢。
- 嗜鹼性球與肥大細胞來源的 leukotriene C 可直接活化 NP3 神經元，在異位性皮膚炎的急性癢發作中作為致癢原。
活化 TRP 受體的介質
- TRPV1：位於 C 纖維，可被 capsaicin、內生物質如大麻素 (cannabinoids，例如 anandamide)、前列腺素、神經營養因子、較低 pH，以及溫度 >43°C (109°F) 活化。
- 表現 TRPV1 的 C 纖維可媒介熱痛，並容納許多癢覺受體。
- 實驗誘發組織胺媒介之癢需要 TRPV1 離子通道的協同；刺激 TRPV1 陽性纖維亦導致神經肽等致癢介質釋放。
- TRPV3：溫暖 (>33°C, 91°F) 的溫度感測器，表現於角質細胞與背根神經節神經元。
- 功能增益型錯義突變 (gain-of-function missense mutations) 在小鼠造成慢性癢、抓搔與異位性樣皮膚炎，在人類則造成 Olmsted 症候群（含搔癢、掌足蹠角化症 palmoplantar keratoderma、孔口周圍過度角化 periorificial hyperkeratosis）。
- PAR-2 可經角質細胞的 TRPV3 訊息傳遞引發癢；角質細胞 TRPV3 熱敏感度增強，參與異位性皮膚炎病人熱誘發之致癢原（TSLP、NGF、PGE）釋放。
- 皮內注射植物來源 TRPV3 抑制劑 citrusinine-II 可在小鼠模型減輕癢。
- TRPM8：位於 C 纖維，為冷溫 (<28°C, 82°F) 感測器，可被 menthol 與 icilin 活化，產生可能止癢的「涼感」。
- TRPA1：多型態離子通道，為 MRGPRs 所刺激之非組織胺依賴性癢的下游介質（存在於部分表皮 C 纖維），可被 menthol 直接活化，亦可經 TSLP 受體次單元等癢覺受體活化。
其他周邊介質
- 乙醯膽鹼 (acetylcholine)：皮內注射一般引發痛，但在慢性搔癢病人可引發癢；小鼠中活化 muscarinic receptor 3 引發癢。
- 正腎上腺素 (norepinephrine)：在脊髓對癢訊號施加張力性抑制。
- 血清素 (serotonin)：小鼠中可誘發癢，人類則為極輕微的致癢原。
- 目前沒有腎上腺素 (epinephrine) 或多巴胺 (dopamine) 在癢覺傳遞中角色的資料。
- 一氧化氮 (nitric oxide)：可能經神經性發炎誘發癢。
- BAM8-22：proenkephalin A 的蛋白水解產物，為 MRGPRs 的強力活化劑，可刺激癢，通常伴隨刺痛或灼熱感。
- Chloroquine：亦可活化表皮 C 纖維亞群上的 MRGPRs 而引發癢。
免疫細胞作為癢的介質與調節者
- 皮膚感覺神經釋放的神經肽（物質 P、CGRP、血管活性腸肽 vasoactive intestinal peptide）調節黏附分子與促發炎細胞激素的表現，從而調節免疫與發炎反應。
- 這些神經肽也影響細胞增生與分化、組織修復，以及涉及角質細胞、肥大細胞、真皮微血管內皮細胞與 Langerhans 細胞的抗原呈現。
- 此互動為雙向：細胞激素與趨化因子亦經受體活化調節初級神經傳入纖維。
IL-31
- 由 Th2 細胞產生，屬 IL-6 家族；藉調節感覺神經元功能引發搔癢。
- IL-31 受體 (IL-31R) 為異二聚體，由 oncostatin M receptor (OSMR) β 蛋白加 IL-31 receptor A (IL-31RA) 組成，存在於 TRPV1+/TRPA1+ 皮膚 C 纖維與背根神經節。
- 經 IL-31R 或 OSMR（OSMRβ + gp130 次單元）傳訊，可造成皮膚發炎以及角質細胞增生、分化與凋亡。
- 編碼 OSMRβ 蛋白的基因突變是家族性原發局部皮膚類澱粉沉積症 (familial primary localized cutaneous amyloidosis) 的病因——體染色體顯性、慢性局部癢與抓搔導致角蛋白衍生類澱粉沉積於真皮。
- 異位性皮膚炎、結節性癢疹 (prurigo nodularis)、皮膚 T 細胞淋巴瘤病人皮膚中 IL-31 濃度上升。
- 隨機對照試驗中，抗 IL-31RA 單株抗體 nemolizumab 可減少異位性皮膚炎與結節性癢疹病人的癢與皮膚病灶。
- 抗 OSMRβ 單株抗體 vixarelimab 正在研究用於結節性癢疹與其他慢性搔癢性皮膚病。
其他細胞激素
- TSLP（thymic stromal lymphopoietin）：由角質細胞產生，促進 Th2 相關反應；小鼠中直接作用於表現 TRPA1 的神經元引發癢，異位性皮膚炎病灶中表現增加。
- IL-4 與 IL-13：由 Th2 細胞產生，經感覺神經元的 JAK/STAT 訊息傳遞參與異位性皮膚炎的癢。JAK 抑制劑與標的 IL-4/-13 訊息的單株抗體（dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab）除減輕異位性皮膚炎的癢外，也改善結節性癢疹等其他慢性搔癢疾病。
- IL-33：與不明原因慢性搔癢有關，並媒介過敏性接觸皮膚炎與乾皮症的癢。
圖 5-2：典型皮膚神經與經 C 纖維活化的癢覺傳遞。約 5% 的 C 纖維經兩條路徑攜帶致癢刺激：(1) 組織胺誘發之癢，由機械不敏感、capsaicin 敏感纖維經 TRPV1 傳遞；(2) cowhage (mucunain) 誘發之癢伴灼熱感，由對 capsaicin 與機械刺激皆敏感的多型態纖維傳遞。圖 A–F 分別呈現周邊介質活化癢覺受體、PAR-2 自我活化與物質 P、NGF–NTRK1 軸、PAR-2/4 與 TRPV1/TRPA1 交互作用、H1/H4 與 IL-31R 經 TRPV1 去極化，以及表皮 MRGPRs 與 TRPA1 的傳導。
表 5-3：癢的小鼠模型。Bhlhb5 為 basic helix-loop-helix family member B5；GRPR 為胃泌素釋放肽受體；Mrgpr 為 Mas 相關 G 蛋白偶聯受體；PAR-2 為蛋白酶活化受體 2；Pirt 為 TRP 通道之磷酸肌醇交互作用調節因子；TRPV1 為瞬時受體電位香草酸 1。