慢性癢（CHRONIC ITCH）
慢性癢可發生於下列情境：續發於皮膚疾病的發炎性癢、因神經系統病變所致的神經病變性癢（neuropathic itch），以及全身性或精神科疾患（見第 6 章）。它常對病人的生活品質造成顯著影響。慢性癢與慢性疼痛共享若干特徵，兩者皆可能涉及周邊與中樞敏感化（peripheral and central sensitization）（表 5.4；圖 5.3）。
慢性癢中的周邊敏感化（Peripheral Sensitization in Chronic Itch）
在異位性皮膚炎情境下患有慢性癢的病人，其受侵犯皮膚中的神經滋養因子濃度增加，包括 NGF 與 neurotrophin 4。慢性局部性疼痛同樣與這些相同神經滋養因子的濃度升高有關，而這些因子已知會使傷害感受性（nociceptive）神經元敏感化。
慢性癢中的中樞敏感化（Central Sensitization in Chronic Itch）
慢性癢導致脊髓背角內第二級神經元的敏感化（見圖 5.1）。對癢的敏感度增加有兩種形式：異常癢覺（alloknesis）與癢覺過敏（hyperknesis）。在 alloknesis 中，通常不會誘發癢的刺激（例如觸摸或輕微加溫）卻在搔癢區域周圍的皮膚引發癢。此現象類比於異常疼痛（allodynia），亦即輕微的機械性刺激會產生疼痛的知覺。與 allodynia 一樣，alloknesis 需要初級傳入 C 纖維持續的活性，且可能由低閾值有髓鞘機械感受器 Aβ 纖維所媒介（見圖 5.2）。Alloknesis 很常見，並代表異位性皮膚炎的一項顯著特徵，可解釋穿脫衣物時伴隨的搔癢。Merkel 細胞上通道蛋白 Piezo2 的表現，已被證明在小鼠中可限制 alloknesis。
Hyperknesis 的特徵為，通常只產生輕微癢的刺激卻誘發更強烈的癢，且發生於發炎區域周圍的皮膚。它類似於慢性疼痛中稱為痛覺過敏（hyperalgesia）的現象。在小鼠中，表現 neurokinin-1 受器的脊髓神經元在慢性癢中扮演主要角色，而表現 gastrin-releasing peptide receptor 的脊髓神經元則促成 hyperknesis，但不促成 alloknesis 或持續性的癢。
在慢性癢的病人中，疼痛性的電刺激與熱刺激可能被感知為癢。類似的現象也可發生於慢性疼痛的病人，在他們身上 histamine 離子導入（iontophoresis）可能被感知為疼痛。這些發現顯示，疼痛誘發的搔癢抑制在慢性癢病人中可能受損。這也可能解釋為何在慢性癢病人中搔抓會加重癢，因而誘發惡性的癢–抓循環（itch–scratch cycle）。
與皮膚屏障功能受損相關的癢（Itch Related to Impaired Skin Barrier Function）
癢是乾燥皮膚（xerotic skin）的常見症狀，並在寒冷氣候的冬季、室內相對濕度下降時加劇。角質層的損傷以及隨之而來的屏障功能受損，即使在沒有發炎的情況下也能誘發癢。pH、溫度與濕度的環境變化可能活化 C 纖維以傳導癢的感覺。角質層與神經纖維之間的交互對話，可能解釋屏障功能受損所伴隨的搔癢。角質形成細胞在角質層屏障受損時會釋放神經介質，而神經纖維則會因應此損傷在表皮中萌芽。的確，諸如 IL-33 之類的因子已被證明可直接刺激感覺神經元，並在乾燥皮膚的情境下引發癢。
老年人的癢（Itch in Older Adults）
癢在 65 歲以上的個體中特別常見。雖然乾燥皮膚可能是最常見的誘因，年長病人也可能有無乾燥症的特發性癢（idiopathic itch）。其他可能的解釋包括神經纖維隨年齡的變化，以及因失去來自疼痛纖維之輸入而導致的癢覺中樞去抑制（central disinhibition）。在年長病人中可能促成搔癢以及乾燥症的其他變化，包括皮膚表面脂質減少、皮膚屏障修復能力下降，以及免疫老化（immunosenescence，例如 Th2 活性增強）。
膽汁鬱積性搔癢（Cholestatic Pruritus）
酵素 autotaxin 及其產物 lysophosphatidic acid（LPA，一種神經元活化物），在膽汁鬱積性搔癢中具有致病角色（見第 6 章）。膽汁鬱積病人的血清 autotaxin 濃度與癢的強度相關。此外，G protein-coupled bile acid receptor-1（Gpbar1；TGR5）已被發現在小鼠模式的膽汁鬱積性搔癢中扮演角色。小鼠的 MrgprA1 與人類的 MRGPRX4 已被辨識為膽紅素（bilirubin）的癢覺受器，顯示膽汁鬱積性癢被引發的另一種機轉。
圖 5-1：癢的神經解剖學
圖 5.1 癢的神經解剖學（Neuroanatomy of itch）。癢與疼痛的傳導經由無髓鞘的 C 神經纖維進行，這些纖維興奮脊髓背角的第 I 層（lamina I）神經元。兩個癢覺感受性 C 纖維神經元亞群（分別對 histamine 與 cowhage 產生反應）經由不同的外側脊髓視丘路徑傳導，並投射至視丘。經由任一路徑處理癢覺都會活化腦部的數個區域，這些區域與涉及疼痛者相似（見表 5.4）。伴隨的疼痛刺激可以降低癢的感覺，可能是經由活化中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray matter）所產生的下行抑制機轉。在小鼠中，gastrin-releasing peptide receptor 陽性神經元在脊髓內傳導癢（但不傳導疼痛）；此類神經元在人類中的角色仍有待確定。改編自 Yosipovitch G. Pruritus: an update. Curr Probl Dermatol 2003;15:137–64。
圖 5-2：典型皮膚神經與經由 C 神經纖維活化的癢覺傳導
**圖 5.2 典型皮膚神經與經由 C 神經纖維活化的癢覺傳導（Typical cutaneous nerve and itch transmission via activation of C nerve fibers）。典型皮膚神經中有兩類軸突：(1) 細胞本體位於背根神經節的初級傳入 Aβ、Aδ 與 C 纖維；以及 (2) 細胞本體位於交感神經節的交感神經節後纖維。獨立的 C 纖維（約佔總數的 5%）經由兩條路徑攜帶致癢刺激：(1) histamine 誘發的癢，由對機械不敏感、對 capsaicin 敏感的纖維經由 transient receptor potential vanilloid receptor 1（TRPV1）傳導；以及 (2) cowhage（mucunain）誘發的癢並伴隨灼熱感，由對 capsaicin 與機械刺激兩者皆敏感的多重型態纖維傳導。A 由免疫細胞、角質形成細胞與肝臟釋放的周邊癢覺介質，活化皮膚中 C 纖維末梢上的癢覺感受器。例如，活化的肥大細胞釋放 histamine，經由對 histamine 敏感之 C 纖維上的 histamine H1 與 H4 受器觸發癢。諸如 tryptase、elastase 與 cathepsin S 之類的蛋白酶可切割 proteinase-activated receptor-2（PAR-2），暴露出一個繫留配體並因而導致「自我活化」。Proenkephalin A（ProEnkA）可被切割形成 enkephalin（ENK）或 bovine adrenal medulla 8-22 peptide（BAM8-22）。B tryptase 切割後 PAR-2 的自我活化，導致 C 纖維傳導癢，並釋放額外的 substance P，後者經由 neurokinin-1 受器（NK1Rs）預備（primes）肥大細胞。C 由肥大細胞與角質形成細胞釋放的 nerve growth factor（NGF）（其產生受 histamine [H] 刺激），活化 C 纖維、肥大細胞與角質形成細胞上的 neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1（NTRK1 [TRKA]）。這誘導 C 纖維萌芽、對 cowhage 誘發之癢的敏感化，以及 substance P 釋放增加；肥大細胞的趨化、存活與 tryptase 釋放增加；以及表皮增生。D Cowhage 誘發的癢經由 mucunain 的釋放而發生，mucunain 是一種活化 PAR-2 與 PAR-4 受器的蛋白酶（後者尚未在皮膚中被辨識出來）；這些受器亦可被內源性蛋白酶如 cathepsin S 以及 tryptase 所活化。PAR-2/4 的活化使 TRPV1 與 TRP ankyrin 1（TRPA1）通道敏感化，導致交互對話與癢覺傳導。E H1/H4 受器與 IL-31 受器（IL-31R）異二聚體的活化，經由 TRPV1 導致 C 纖維的膜去極化，此為 histamine 誘發之癢的轉導所必需。C 纖維、角質形成細胞與肥大細胞上的 TRPV1 離子通道，也可被 capsaicin、熱、低 pH、類二十碳酸與神經滋養因子活化；雖然這起初刺激癢的傳導與致癢介質的釋放，但最終可能導致去敏感化（desensitization）、神經胜肽耗竭與癢的減弱。F 表皮中的 C 纖維（包括對 histamine 有反應者）表現 MAS-related G protein-coupled receptors（MRGPRs），可被 chloroquine、BAM8-22 與 cathepsin S 活化。TRPA1 參與 MRGPRs 以及其他癢覺感受器（包括 IL-31R、thymic stromal lymphopoietin receptor（TSLPR）異二聚體，以及 endothelin type A receptor（ETA））對癢的轉導。
圖 5-3：慢性搔癢背後的癢覺敏感化機轉
圖 5.3 慢性搔癢背後的癢覺敏感化機轉（Mechanisms of itch sensitization underlying chronic pruritus）。三種主要的癢覺敏感化機轉在慢性搔癢中具有重要角色。A C 纖維癢覺感受器的周邊敏感化發生於慢性搔癢的情境下，這可能與神經滋養因子（例如 nerve growth factor [NGF]；見圖 5.2C）濃度增加有關。C 纖維中 PAR-2 的活化也可藉由增強對 MAS-related G protein-coupled receptor（MRGPR）致效劑的反應，而在癢覺敏感化中扮演角色。B 脊髓中傳導癢覺的神經元在慢性搔癢的情境下被敏感化。可能有突觸效能增加以及經由額外突觸的訊息傳遞。C 癢覺抑制迴路通常由來自傷害感受器（nociceptors）之 vesicular glutamate transporter 2（VGLUT2）依賴性的麩胺酸釋放，以及下行路徑所驅動；這導致癢覺抑制性 Bhlhb5 中間神經元（interneurons）的活化，這些神經元會釋放 GABA、glycine 及／或 dynorphins。這些中間神經元功能下降可導致癢的去抑制。HR，histamine H1 receptor；TRPA1，transient receptor potential ankyrin receptor 1；TRPV1，transient receptor potential vanilloid receptor 1。
表 5-4：慢性癢與慢性疼痛特性的比較
表 5.4 慢性癢與慢性疼痛特性的比較（Comparison of characteristics of chronic itch and chronic pain）。