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慢性癢 (CHRONIC ITCH)

• 可發生於：皮膚病次發之發炎性癢 (inflammatory itch)、神經系統病理造成之神經性癢 (neuropathic itch)，以及全身性或精神疾病。
• 常顯著影響病人生活品質。
• 慢性癢與慢性疼痛共有數項特徵，兩者皆可能涉及周邊敏感化 (peripheral sensitization) 與中樞敏感化 (central sensitization)。

慢性癢的周邊敏感化

• 異位性皮膚炎慢性癢病人受累皮膚的神經營養因子濃度上升，包括 NGF 與 neurotrophin 4。
• 慢性局部疼痛亦與同樣的神經營養因子上升相關，這些因子已知會使痛覺神經元敏感化。

慢性癢的中樞敏感化

• 慢性癢導致脊髓背角二級神經元敏感化。
• 兩種癢覺敏感度增高的形式：
  • 異常癢感 (alloknesis)：在搔癢區周圍皮膚，平常不引發癢的刺激（如觸摸、輕微溫熱）也引發癢。
    • 類比於痛的 allodynia（輕微機械刺激引發痛感）。
    • 與 allodynia 相同，需初級傳入 C 纖維持續活動，可能由低閾值有髓機械受體 Aβ 纖維媒介。
    • 常見，且為異位性皮膚炎的顯著特徵，可解釋穿脫衣物相關的搔癢。
    • 小鼠中 Merkel 細胞表現的通道蛋白 Piezo2 可限制 alloknesis。
  • 癢覺過敏 (hyperknesis)：平常僅產生輕微癢的刺激引發更強烈的癢，發生於發炎區周圍皮膚；類似慢性疼痛的 hyperalgesia。
• 小鼠中 NK-1 受體表現之脊髓神經元在慢性癢扮演主要角色；GRPR 表現之脊髓神經元參與 hyperknesis，但不參與 alloknesis 或持續性癢。
• 慢性癢病人可能將疼痛性電刺激與熱刺激感知為癢；慢性疼痛病人則可能將組織胺離子導入感知為痛。
• 顯示慢性癢病人「痛抑制癢」的機制可能受損，也可解釋為何抓搔在慢性癢病人反而加重癢，形成惡性癢–抓循環。

皮膚屏障功能受損相關的癢

• 癢是乾皮症 (xerotic skin) 的常見症狀，在寒冷氣候的冬季、室內相對濕度下降時加重。
• 角質層受損與隨之而來的屏障功能受損，即使無發炎也能引發癢。
• 環境 pH、溫度與濕度變化可能活化 C 纖維而傳遞癢。
• 角質層與神經纖維的交互對話可解釋屏障受損伴隨的搔癢：角質層屏障受損時角質細胞釋放神經介質，神經纖維則因應此損傷而在表皮長出。
• IL-33 等因子已證實可直接刺激感覺神經元，在乾皮症情境下引發癢。

老年人的癢

• 癢在 65 歲以上族群特別常見。
• 乾皮症可能是最常見的誘因，但老年病人也可有不伴乾皮症的原發性 (idiopathic) 癢。
• 其他可能解釋：神經纖維的老化相關變化、因痛纖維輸入減少造成的癢覺中樞去抑制 (central disinhibition)。
• 其他可能同時造成搔癢與乾皮症的變化：皮膚表面脂質減少、皮膚屏障修復能力下降、免疫老化 (immunosenescence，例如 Th2 活性增強)。

膽汁滯留性搔癢 (Cholestatic Pruritus)

• 酵素 autotaxin 與其產物溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid, LPA，一種神經活化物) 在膽汁滯留性搔癢中具致病角色。
• 膽汁滯留病人血中 autotaxin 濃度與癢的強度相關。
• 小鼠模型中 G 蛋白偶聯膽酸受體 1 (Gpbar1; TGR5) 亦有角色。
• 小鼠 MrgprA1 與人類 MRGPRX4 被辨識為膽紅素 (bilirubin) 的癢覺受體，提示膽汁滯留性癢的另一機制。

圖 5-3：慢性搔癢背後的癢覺敏感化機制。A 周邊敏感化：C 纖維癢覺受體敏感化，可能與 NGF 等神經營養因子上升有關；PAR-2 活化也可經增強對 MRGPR 促效劑的反應而參與敏感化。B 脊髓癢覺傳遞神經元敏感化：突觸效能增加、經額外突觸傳訊。C 癢抑制迴路：正常由痛覺受體的 VGLUT2 依賴性麩胺酸釋放與下行路徑驅動，活化釋放 GABA、glycine 與／或 dynorphins 的 Bhlhb5 抑制性中間神經元；此類中間神經元功能下降會造成癢的去抑制。

表 5-4：慢性癢與慢性疼痛特徵之比較。