全身性疾病中的搔癢（PRURITUS IN SYSTEMIC DISEASE）
慢性腎臟病相關搔癢（腎性搔癢）(Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus (Renal Pruritus))
搔癢 (pruritus) 是晚期慢性（非急性）腎臟病病人常見的症狀，尤其是需要透析者。雖然「尿毒性搔癢 (uremic pruritus)」一詞被當作同義詞使用，但它錯誤地暗示此症狀繼發於血清尿素濃度升高。如今，慢性腎臟病相關搔癢（chronic kidney disease-associated pruritus, CKD-aP）而非 renal pruritus，是較被偏好的用語。
CKD-aP 可為局部或全身性，且其強度與分布常隨時間而變。因搔抓、摩擦或摳抓皮膚，可能發展出結節性癢疹 (prurigo nodularis) 與其他次發性皮膚病灶。CKD-aP 是透析病人死亡率的獨立預測因子，並與睡眠障礙、憂鬱及生活品質受損有關。
一般而言，CKD-aP 的發生與性別、種族、透析時間長短或腎臟病的病因無關；它在兒童中罕見，但除此之外與年齡並無相關。血液透析病人中有 25% 至 45% 受搔癢所苦；過去數十年間搔癢發生頻率的下降，可能反映透析程序的改善，例如採用高滲透性 (high-permeability) 而非傳統的血液透析。接受連續可攜式腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD）的病人，其受搔癢影響的程度似乎略低於或等同於接受血液透析者。在接受標準每週三次血液透析的病人中，搔癢通常於未透析 2 天之後的傍晚達到高峰，於透析期間相對較高，而在隔天為最低。
CKD-aP 的病因所知甚少。肥大細胞 (mast cells) 與組織胺 (histamine) 的角色具爭議性，血漿組織胺濃度與搔癢嚴重度之間並無關聯。此一發現由抗組織胺治療在大多數受影響個體身上失敗而獲得支持。CKD-aP 的另一個可能解釋是，緩慢通過透析膜之化合物的堆積。
慢性腎臟病中副甲狀腺活性普遍增加，且已有部分病人在次全副甲狀腺切除術 (subtotal parathyroidectomy) 後搔癢戲劇性緩解的報告。然而，雖然在有搔癢的透析病人中偵測到比無搔癢者更高的血清鈣、磷酸鹽與副甲狀腺素（parathyroid hormone, PTH）濃度，但並未觀察到搔癢程度與 PTH 濃度之間的相關性。此外，研究未能證明皮膚內有 PTH 的免疫反應性，PTH 於皮內注射時並不產生搔癢，且患有副甲狀腺功能亢進的尿毒症病人並非總是出現搔癢。
雖然乾燥、脫屑的皮膚在慢性腎臟病病人中很常見（圖 6.8），但搔癢的存在與乾燥症 (xerosis)、角質層含水量或汗液分泌並無相關。周邊神經病變影響高達 65% 接受透析的病人，這提高了搔癢可能是神經病變表現之一的可能性。在 CKD-aP 病人中，已觀察到乳頭層真皮中表現 CGRP、具抑制搔癢作用之神經元的喪失。類鴉片 (opioids) 可能扮演某種角色，因為它們在腎衰竭時會堆積。然而，此堆積與疾病病程長短無關，且其濃度不因血液透析而改變。近期一項研究發現有搔癢的血液透析病人皮膚中 κ-類鴉片受體 (κ-opioid receptors) 減少，提示周邊類鴉片系統在腎性搔癢中的角色。亦有人提出，以促發炎型態為特徵的免疫學改變參與 CKD-aP 的致病機轉，且已有血清 IL-31 濃度升高的報告。最後，較高的血清鋁濃度也與血液透析病人的搔癢有關。
CKD-aP 的處置往往極具挑戰性，目前可用的治療選項概述於表 6.6。乾燥症應以溫和的皮膚照護與潤膚劑處理（參見表 6.11）。以外用 γ-linolenic acid、pramoxine、corticosteroids、tacrolimus 或 capsaicin 治療可能有所助益。抗組織胺通常僅有微小的療效，其改善主要與鎮靜作用有關。
在 CKD-aP 病人中，應評估血清 PTH 濃度，若有副甲狀腺功能亢進則予以治療。亦應評估透析品質，以確保 Kt/V（尿素清除率 [K] 乘以透析時間 [t] 再除以尿素分布體積 [V]）≥1.2。若搔癢持續，可嘗試於每次透析療程後給予 gabapentin（100–300 mg 口服）；低劑量 pregabalin 可能同樣有效。光照治療 (Phototherapy)，尤其是寬波段或窄波段 UVB，為一種替代或輔助的治療模式。Difelikefalin 是一種周邊作用型 κ-類鴉片受體促效劑，在一項 RCT 中顯示可顯著降低血液透析病人的搔癢強度，現已是 FDA/EMA 核准用於 CKD-aP 的治療。Nalfurafine（於日本可取得）是另一種 κ-類鴉片受體促效劑，在多中心對照研究中被發現有效。μ-類鴉片受體拮抗劑 naltrexone（25–100 mg 口服每日）為另一項選擇。即使在難治性 CKD-aP 病人中，腎臟移植一般也會導致搔癢的緩解。
膽汁鬱積性搔癢 (Cholestatic Pruritus)
幾乎任何肝臟疾病都可能以搔癢表現，但最常相關的疾病實體為原發性膽汁性膽管炎 (primary biliary cholangitis)（原發性膽汁性肝硬化 primary biliary cirrhosis）、原發性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis)、阻塞性總膽管結石 (obstructive choledocholithiasis)、膽管癌 (carcinoma of the bile duct)、膽汁鬱積 (cholestasis)（亦可能為藥物誘發）、慢性 C 型肝炎病毒感染，以及其他型式的病毒性肝炎。此類情境中的搔癢傾向為全身性、遊走性，且不因搔抓而緩解。它傾向於夜間更為明顯，且典型上在手與足（尤其是手掌與足底）以及被衣物束緊的身體區域更為嚴重。在慢性膽汁鬱積的病人中，搔癢可以是一項早期症狀，於肝臟疾病任何其他表現出現的數年前即已發生。
膽汁鬱積性搔癢的確切病因未明。MRGPRX4（Mas-related G-protein coupled receptor member X4）是一種表現於感覺神經元的膽酸受體，參與搔癢的傳遞，並可能是一個治療標的。然而，血清膽酸濃度升高並非總是與搔癢有關，且在嚴重膽汁鬱積的病人中，肝細胞衰竭的發生傾向導致搔癢的自發性停止。中樞神經系統中類鴉片性神經傳導或神經調節的增加，亦被假設為促成膽汁鬱積性搔癢的因素。
其他研究提供了證據顯示，神經元活化物質溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA），以及負責從 lysophosphatidylcholine 產生 LPA 的酵素 autotaxin（ATX，lysophospholipase D），在膽汁鬱積性搔癢中扮演重要角色。與其他推定的媒介物不同，ATX 濃度與膽汁鬱積病人的搔癢強度相關。然而，推測存在於腸肝循環中、負責誘發 ATX 表現的因子仍有待確定。
膽汁鬱積性搔癢的潛在疾病應盡可能予以治療，例如移除膽結石、停用藥物，以及以直接作用抗病毒藥物治療慢性 C 型肝炎感染。膽汁鬱積性搔癢的階梯式治療取徑提供於表 6.7。在妊娠肝內膽汁鬱積 (intrahepatic cholestasis of pregnancy)（參見第 27 章）中，ursodeoxycholic acid (UDCA) 可顯著減輕搔癢與血清膽酸濃度，可能是由於肝膽分泌的改善，且其為第一線療法。雖然 UCDA 亦用於其他膽汁鬱積狀況，但搔癢並未被作為主要終點加以研究。迴腸膽酸轉運蛋白抑制劑 odevixibat 與 maralixibat 分別經 FDA 核准用於治療進行性家族性肝內膽汁鬱積 (progressive familial intrahepatic cholestasis) 與 Alagille 症候群病人的膽汁鬱積性搔癢。其他型式膽汁鬱積性搔癢的建議第一線治療為陰離子交換樹脂 cholestyramine，其於小腸中結合膽酸並導致其自糞便排出。Rifampin 為第二線選項，可能藉由在轉錄層次降低 ATX 表現而發揮作用。類鴉片拮抗劑（例如 naltrexone、naloxone）與 SSRI sertraline 於膽汁鬱積性搔癢中亦可具止癢效果。Fibrates、光照治療、白蛋白透析 (albumin dialysis) 與血漿置換術 (plasmapheresis) 為額外的治療選項。最終，針對末期肝衰竭的肝臟移植可改善症狀。
血液性搔癢 (Hematologic Pruritus)
顯著的搔癢可伴隨多種血液疾病發生，尤其是高嗜伊紅性白血球症候群 (hypereosinophilic syndromes)（參見第 25 章）與骨髓增生性腫瘤 (myeloproliferative neoplasms)（如真性紅血球增多症 polycythemia vera 與何杰金氏淋巴瘤 Hodgkin lymphoma），較少見於原發性血小板增多症 (essential thrombocythemia)。偶爾，骨髓化生不良症候群 (myelodysplastic syndrome) 的病人會有顯著的搔癢。
缺鐵 (Iron deficiency)
在缺鐵合併全身性或局部性搔癢（尤其是肛周或外陰部位）的病人中，已有經補充鐵劑而改善的描述。值得注意的是，缺鐵可以是 polycythemia vera 及其他本身即可能造成搔癢之惡性腫瘤或全身性疾病的徵象。除了實驗室確認之外，亦應判定缺鐵的病因，包括排除胃腸道失血來源。
真性紅血球增多症 (Polycythemia vera)
水源性搔癢 (Aquagenic pruritus) 可能比 polycythemia vera 的發生早數年出現，並最終影響約 30%–50% 的 polycythemia vera 病人。因此，所有具水源性搔癢的病人皆應考慮此診斷（見前文）。其他皮膚所見包括顏面紅潤膚色、手足紅斑，以及結膜充血。約 97% 的 polycythemia vera 病人在 Janus kinase 2 基因 (JAK2) 上具有一個體細胞突變 (V617F)，導致嗜鹼性球 (basophils) 的組成性活化與促效劑過度敏感，這在其水源性搔癢中可能具有致病角色。血小板聚集亦被提出為可能的潛在機轉，伴隨血清素 (serotonin) 與其他致癢因子（如組織胺）的釋放。在多項 RCTs 中，JAK 1/2 抑制劑 ruxolitinib 導致 polycythemia vera 及其相關搔癢的迅速改善。其他治療選項包括 hydroxyurea、aspirin（300 mg 每日）、UVB 或 PUVA 光照治療（有成功的報告）、SSRIs（在小型系列中有效）、interferon-α-2b（核准療法，療效良好），以及口服 H1- 或 H2- 受體拮抗劑（結果不一）。
搔癢與惡性腫瘤 (Pruritus and Malignancy)
幾乎任何惡性腫瘤皆可誘發搔癢，但癌症與此症狀之間的確切關係並不清楚。2014 年，國際搔癢研究論壇 (International Forum on the Study of Itch) 的一個特別興趣小組將「腫瘤伴生性搔癢 (paraneoplastic itch)」定義為「對腫瘤或血液惡性疾病存在的一種全身性反應，既非由癌細胞的局部存在所誘發，亦非由腫瘤治療所誘發」。他們指出，此搔癢通常隨腫瘤的緩解而消失，並隨疾病復發而再現。
腫瘤伴生性搔癢最常見於骨髓增生性腫瘤（例如 polycythemia vera > essential thrombocythemia）、淋巴瘤（Hodgkin > non-Hodgkin），以及肝臟或膽道系統的癌症。一項以人口為基礎的世代研究發現，具慢性搔癢但無合併皮膚所見的病人（n = 8744；平均年齡 61 歲），其發生血液惡性腫瘤與膽管惡性腫瘤的風險分別增加 2 倍與 3.7 倍。另一項研究發現，具搔癢的病人其 1 年癌症絕對風險為 1.6%。在小兒病人中，搔癢最常與血液惡性腫瘤相關。因此，持續性且無法解釋的搔癢，或全身性搔癢對傳統治療無反應，應促使針對潛在惡性腫瘤進行評估，包括全血球計數與肝功能檢查組合，以及徹底的系統回顧與理學檢查。
腫瘤伴生性搔癢可發生於晚期疾病，或作為一項早期徵象，有時在診斷前數年即已存在。然而，搔癢的強度與範圍一般與腫瘤侵犯的範圍並不相關。所提出的腫瘤相關搔癢機轉包括：來自壞死腫瘤細胞的毒性產物進入全身循環、腫瘤產生搔癢的化學媒介物、對腫瘤特異性抗原的過敏反應、蛋白水解活性增加，以及組織胺釋放。搔癢亦可為阻塞膽道樹（例如胰臟頭部或膽管的癌症）或侵犯腦部（「中樞性」搔癢）之惡性腫瘤的症狀。此外，搔癢可能因手術、放射治療、細胞毒性化學治療、標靶腫瘤治療或免疫治療而發生。
治療潛在的惡性腫瘤是最有效的措施。在難治性個案中，或當腫瘤無法治療時，治療選項包括抗憂鬱劑（例如 paroxetine、mirtazapine）、gabapentinoids、類鴉片調節劑、NK1 受體拮抗劑，以及組蛋白去乙醯酶抑制劑 (histone deacetylase inhibitors)。
何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)
高達 30% 的 Hodgkin lymphoma 病人經歷搔癢。它通常為全身性，且典型上於夜間表現，伴隨畏寒與出汗。嚴重、持續的搔癢可預測不良預後，而此症狀的再現可能預示腫瘤復發。已有人提議應將搔癢加入此疾病「B 症狀 (B symptoms)」的清單中。
Hodgkin lymphoma 中促成搔癢的因子可能包括嗜伊紅性白血球增多，以及組織胺（來自嗜鹼性球）、白血球肽酶 (leukopeptidases) 或緩激肽 (bradykinin) 的釋放。淋巴瘤對肝臟的侵犯偶爾可能扮演某種角色。Reed–Sternberg 細胞產生 IL-5 可導致嗜伊紅性白血球增多，但嗜伊紅性白血球數目是否與搔癢程度相關則不清楚。雖然搔癢通常在淋巴瘤成功治療後緩解，但根據病例報告與病例系列，光照治療、cimetidine、carbamazepine、mirtazapine、口服皮質類固醇與 NK1 受體拮抗劑可能帶來某些改善。
非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma)
搔癢在 non-Hodgkin lymphoma 中的盛行率一般低於 Hodgkin lymphoma。高達 10% 的 non-Hodgkin lymphoma 病人於病程中的某個時間受搔癢所苦，且在成功治療後往往有所改善。
白血病 (Leukemia)
搔癢在白血病病人中並非常見症狀，但當它發生時，通常為全身性。慢性淋巴球性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）與高嗜伊紅性白血球症候群（其中包括嗜伊紅性白血病與其他血液惡性腫瘤的病人；參見第 25 章）最常與搔癢相關。此外，CLL 病人可發展出對昆蟲叮咬的過度反應（參見第 33 章）。皮膚白血病 (Leukemia cutis) 可產生包括搔癢在內的局部症狀。
內分泌性搔癢 (Endocrine Pruritus)
甲狀腺疾病 (Thyroid disease)
嚴重的全身性搔癢可能是甲狀腺功能亢進的表現症狀。原因未明，但推測是由甲狀腺素對皮膚的直接作用所致。局部或全身性搔癢亦可見於甲狀腺功能低下的病人，但頻率不若前者。甲狀腺功能低下者的皮膚常較乾燥，這可導致伴隨搔癢的缺脂性濕疹 (asteatotic eczema)。
糖尿病 (Diabetes mellitus)
全身性搔癢是糖尿病相當常見的症狀，搔癢往往最先發生於背部。糖尿病多發性神經病變 (Diabetic polyneuropathy) 特徵性地與疼痛以及灼熱或刺痛感相關，但它也可以搔癢表現，從足部與小腿開始。
HIV 感染中的搔癢 (Pruritus in HIV Infection)
嚴重、對治療有抗性的搔癢可見於 HIV 感染者，且已觀察到難治性搔癢與 HIV 病毒量增加之間可能的相關性。HIV 病人中與搔癢相關的免疫學參數包括顯著升高的 IgE 濃度、周邊高嗜伊紅性白血球增多，以及 Th2 型細胞激素圖譜。
HIV 感染者可能發生多種搔癢性皮膚病，例如搔癢性丘疹疹 (pruritic papular eruption)、嗜伊紅性毛囊炎 (eosinophilic folliculitis)、嚴重的脂漏性皮膚炎、乾癬、疥瘡、昆蟲叮咬反應、藥物疹、乾燥症，以及後天性魚鱗癬 (acquired ichthyosis)（參見第 78 章）。卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma) 病灶偶爾會搔癢。HIV 感染的病人亦可能有其他搔癢原因，例如慢性腎臟病、肝臟疾病與 non-Hodgkin lymphoma，且他們可發展出結節性癢疹。
治療應針對任何可辨識出的潛在皮膚病（見前文）。外用皮質類固醇與抗組織胺可用於症狀治療；具抗嗜伊紅性白血球潛能的抗組織胺（例如 cetirizine）可能更為有效。UVB 為另一項治療選項，並被認為在 HIV 感染者中是安全的。雖然抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）可導致數種搔癢性皮膚疾病的改善，但在開始 ART 時，多種感染性、發炎性與腫瘤性皮膚狀況可能會惡化（免疫重建發炎症候群 immune reconstitution inflammatory syndrome；參見第 78 章）。Thalidomide（100–300 mg 每日）用於治療 HIV 感染與 AIDS 病人的搔癢與結節性癢疹，因為它並非免疫抑制劑。
Fig. 6.8 Xerosis and scratching in a patient with end-stage kidney disease undergoing hemodialysis. There are a few papules of acquired perforating dermatosis admixed with the scratch marks. Courtesy Jean L. Bolognia, MD.
圖 6-8：一名接受血液透析之末期腎臟病病人的乾燥症與搔抓。抓痕中夾雜著少數後天性穿通性皮膚病 (acquired perforating dermatosis) 的丘疹。承蒙 Jean L. Bolognia, MD 提供。
Table 6.6 Therapeutic ladder for renal pruritus. Additional interventions include addressing underlying xerosis, evaluating the quality of dialysis (see text), and assessing serum parathyroid hormone (PTH) level, with treatment of hyperparathyroidism if present. The combined μ-opioid receptor antagonist/ κ-opioid receptor agonist nalbuphine was found to have benefit in an RCT, but the extended release oral formulation used in the study is not currently available. General measures for pruritus management are summarized in Table 6.11. Key to evidence-based support: (1) prospective controlled trial; (2) retrospective study or large case series; (3) small case series or individual case reports. iv, intravenously; po, per os; sc, subcutaneously.
表 6-6：腎性搔癢的治療階梯。其他介入措施包括處理潛在的乾燥症、評估透析品質（見本文），以及評估血清副甲狀腺素（PTH）濃度，若有副甲狀腺功能亢進則予以治療。合併 μ-類鴉片受體拮抗劑／κ-類鴉片受體促效劑的 nalbuphine 在一項 RCT 中被發現具有益處，但該研究所使用的口服緩釋劑型目前無法取得。搔癢處置的一般措施總結於表 6.11。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。iv，靜脈注射；po，口服；sc，皮下注射。
Table 6.7 Treatment options for hepatic or cholestatic pruritus. Antihistamines have limited benefit other than their sedating properties. Gabapentin did not have a therapeutic advantage over placebo in a controlled study. Ileal bile transporter inhibition with linerixibat was shown to be of benefit for primary biliary cholangitis in an RCT. General measures for pruritus management are summarized in Table 6.11. Potential adverse effects of rifampin include hepatitis, hemolytic anemia, and renal failure, necessitating periodic laboratory monitoring in patients with cholestasis. Potential adverse effects of bezafibrate include hepatic toxicity, rhabdomyolysis, and osteoporosis. Key to evidence-based support: (1) prospective controlled trial; (2) retrospective study or large case series; (3) small case series or individual case reports. iv, intravenously; po, per os.
表 6-7：肝性或膽汁鬱積性搔癢的治療選項。抗組織胺除了其鎮靜特性之外，效益有限。在一項對照研究中，gabapentin 相較於安慰劑並無治療上的優勢。在一項 RCT 中，以 linerixibat 抑制迴腸膽酸轉運蛋白被顯示對原發性膽汁性膽管炎具有益處。搔癢處置的一般措施總結於表 6.11。Rifampin 的潛在不良反應包括肝炎、溶血性貧血與腎衰竭，因此膽汁鬱積病人需要定期實驗室監測。Bezafibrate 的潛在不良反應包括肝毒性、橫紋肌溶解與骨質疏鬆。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。iv，靜脈注射；po，口服。
Table 6.11 General measures for the treatment of pruritus and dysesthesia. NK1, neurokinin 1; PUVA, psoralen plus UVA; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor.
表 6-11：搔癢與感覺異常 (dysesthesia) 治療的一般措施。NK1，neurokinin 1；PUVA，psoralen 合併 UVA；SSRI，選擇性血清素回收抑制劑。