全身性疾病中的搔癢 (PRURITUS IN SYSTEMIC DISEASE)
慢性腎病相關搔癢 (Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus, CKD-aP)
定義與命名
- 搔癢是進展期慢性（非急性）腎病病人常見症狀，尤其需洗腎者。
- 「尿毒性搔癢 (uremic pruritus)」雖同義使用，但錯誤暗示症狀次發於血中尿素升高。
- 現今偏好使用 CKD-aP，而非 renal pruritus。
臨床特徵
- 可局部或全身性，強度與分布常隨時間變化。
- 抓、搔、摳皮可導致結節性癢疹與其他次發病灶。
- CKD-aP 是洗腎病人死亡率的獨立預測因子，並與睡眠障礙、憂鬱與生活品質受損相關。
流行病學
- 一般而言與性別、種族、洗腎時長或腎病病因無關；兒童罕見，除此之外與年齡無相關。
- 25%–45% 的血液透析病人受搔癢困擾；近數十年搔癢頻率下降，可能反映透析技術改善（如採用高通透性而非傳統血液透析）。
- 接受連續性可攜式腹膜透析 (CAPD) 者受影響程度似略低或與血液透析相當。
- 接受標準每週三次血液透析者，搔癢通常在無透析 2 天後的傍晚達高峰，透析期間相對較高，隔日最低。
致病機轉（理解仍不足）
- 肥大細胞與組織胺的角色有爭議：血漿組織胺濃度與搔癢嚴重度無關聯；多數病人抗組織胺治療失敗亦支持此點。
- 另一可能解釋：緩慢通過透析膜的化合物累積。
- 慢性腎病中副甲狀腺活性常增加，部分病人次全副甲狀腺切除後搔癢劇烈緩解。
- 然而，雖然有搔癢的洗腎病人血中鈣、磷與副甲狀腺素 (PTH) 濃度較高，但搔癢程度與 PTH 濃度並無相關；研究也未能證實皮膚內有 PTH 免疫反應性、皮內注射 PTH 不產生搔癢，且尿毒症併副甲狀腺高能症病人不一定有搔癢。
- 慢性腎病病人常見乾燥脫屑皮膚，但搔癢存在與乾皮症、角質層含水量或汗液分泌無相關。
- 高達 65% 洗腎病人有周邊神經病變，提示搔癢可能是神經病變的表現；CKD-aP 病人真皮乳突層可見具癢抑制作用的 CGRP 表現神經元喪失。
- opioids 可能有角色（腎衰竭時累積），但此累積與病程無關且不因血液透析而改變；近期研究發現有搔癢的血液透析病人皮膚 κ-opioid 受體減少，提示周邊 opioid 系統的角色。
- 亦有提出以促發炎型態為特徵的免疫改變參與致病，並曾報告血中 IL-31 濃度升高。
- 血中鋁濃度較高也與血液透析病人搔癢有關。
治療
- 處理常極具挑戰。
- 乾皮症應以溫和皮膚照護與潤膚劑處理。
- 外用 γ-linolenic acid、pramoxine、皮質類固醇、tacrolimus 或 capsaicin 可能有幫助。
- 抗組織胺通常僅有邊際療效，改善主要來自鎮靜作用。
- 應檢測血中 PTH 濃度，若有副甲狀腺高能症則治療。
- 應評估透析品質，確保 Kt/V（尿素清除率 K × 透析時間 t ÷ 尿素分布體積 V）≥1.2。
- 若癢持續，可嘗試每次透析後 gabapentin（100–300 mg orally）；低劑量 pregabalin 可能同等有效。
- 光療（尤其寬波或窄波 UVB）為替代或輔助方式。
- Difelikefalin（周邊作用型 κ-opioid 受體促效劑）：隨機對照試驗顯示可顯著降低血液透析病人的癢強度，現已為 FDA/EMA 核准之 CKD-aP 治療。
- Nalfurafine（日本可取得）為另一 κ-opioid 受體促效劑，多中心對照研究證實有效。
- μ-opioid 受體拮抗劑 **naltrexone（25–100 mg orally daily）**為另一選項。
- 即使難治性 CKD-aP，腎臟移植一般可使搔癢消解。
膽汁滯留性搔癢 (Cholestatic Pruritus)
相關疾病
- 幾乎任何肝病都可表現搔癢；最常相關者為原發性膽道膽管炎 (primary biliary cholangitis／原發性膽道肝硬化)、原發性硬化性膽管炎、阻塞性膽道結石、膽管癌、膽汁滯留（亦可為藥物誘發）、慢性 C 型肝炎病毒感染與其他型病毒性肝炎。
臨床特徵
- 傾向全身性、遊走性 (migratory)，且抓搔無法緩解。
- 夜間較明顯；典型在手足（尤其手掌與足底）以及被衣物束緊的部位較嚴重。
- 慢性膽汁滯留病人的搔癢可為早期症狀，比其他肝病表現早數年出現。
致病機轉
- 確切病因不明。
- MRGPRX4 為表現於感覺神經元的膽酸受體，參與癢的傳遞，可能為治療標的。
- 但血中膽酸濃度升高並不總是伴隨搔癢；嚴重膽汁滯留病人發生肝細胞衰竭時，搔癢傾向自發停止。
- 亦假設 CNS 中 opioid 性神經傳導或神經調節增加參與其中。
- 溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid, LPA，神經活化物) 與 autotaxin (ATX, lysophospholipase D，由 lysophosphatidylcholine 產生 LPA 的酵素) 有重要角色。
- 與其他推定介質不同，ATX 濃度與膽汁滯留病人癢的強度相關；但推測存在於腸肝循環中、負責誘導 ATX 表現的因子仍待確定。
治療
- 應盡可能治療潛在疾病：取出膽結石、停藥、以直接作用抗病毒藥物治療慢性 C 型肝炎。
- 妊娠肝內膽汁滯留 (intrahepatic cholestasis of pregnancy)：ursodeoxycholic acid (UDCA) 顯著降低癢與血中膽酸濃度（可能因改善肝膽分泌），為第一線治療。UDCA 亦用於其他膽汁滯留狀況，但未以癢為主要療效指標研究。
- 迴腸膽酸轉運蛋白抑制劑 odevixibat 與 maralixibat 分別獲 FDA 核准治療進展性家族性肝內膽汁滯留與 Alagille 症候群的膽汁滯留性搔癢。
- 其他型膽汁滯留性搔癢的建議第一線治療為陰離子交換樹脂 cholestyramine，在小腸結合膽酸並促其由糞便排出。
- Rifampin 為第二線選項，可能經轉錄層次降低 ATX 表現。
- opioid 拮抗劑（naltrexone、naloxone）與 SSRI sertraline 亦可有止癢效果。
- 其他選項：fibrates、光療、白蛋白透析 (albumin dialysis)、血漿置換。
- 末期肝衰竭最終可藉肝臟移植改善症狀。
血液學相關搔癢 (Hematologic Pruritus)
- 顯著搔癢可與多種血液疾病相關，尤其高嗜曙紅性球症候群 (hypereosinophilic syndromes) 與骨髓增生性新生物如真性紅血球增多症與 Hodgkin 淋巴瘤，較少見於原發性血小板增多症 (essential thrombocythemia)。
- 骨髓分化不良症候群 (myelodysplastic syndrome) 病人偶有顯著搔癢。
缺鐵 (Iron deficiency)
- 缺鐵伴全身性或局部搔癢（尤其肛周或外陰部位）者，曾描述以補鐵改善。
- 缺鐵可能是真性紅血球增多症與其他惡性或全身性疾病的徵象，而這些疾病本身也可造成搔癢。
- 除實驗室確認外，應查明缺鐵病因，包括排除腸胃道失血來源。
真性紅血球增多症 (Polycythemia vera)
- 水誘發性搔癢可比真性紅血球增多症的出現早數年，最終約影響 30%–50% 的病人；因此所有水誘發性搔癢病人都應考慮此診斷。
- 其他皮膚表現：面色紅潤、手足紅斑、結膜充血。
- 約 97% 病人帶有 JAK2 基因體細胞突變 (V617F)，導致嗜鹼性球持續活化與對促效劑過度敏感，可能在水誘發性搔癢中具致病角色。
- 血小板聚集亦被提出為可能機制，伴隨血清素與組織胺等致癢因子釋放。
- 治療：
- 隨機對照試驗中 JAK 1/2 抑制劑 ruxolitinib 使真性紅血球增多症與其相關搔癢快速改善。
- 其他選項：hydroxyurea、aspirin（300 mg daily）、UVB 或 PUVA 光療（有成功報告）、SSRIs（小型系列有效）、interferon-α-2b（核准療法，療效良好）、口服 H1 或 H2 受體拮抗劑（結果不一）。
搔癢與惡性疾病 (Pruritus and Malignancy)
- 幾乎任何惡性疾病都可引發搔癢，但癌症與此症狀的確切關係不明。
- 2014 年 International Forum on the Study of Itch 特別興趣小組定義「副腫瘤性癢 (paraneoplastic itch)」為「對腫瘤或血液惡性疾病存在的全身性反應，既非由癌細胞局部存在引起，亦非由腫瘤治療引起」。癢通常隨新生物緩解而消失，隨疾病復發而再現。
- 副腫瘤性癢最常見於骨髓增生性新生物（真性紅血球增多症 > 原發性血小板增多症）、淋巴瘤（Hodgkin > non-Hodgkin）以及肝或膽道系統癌症。
- 一項族群基礎世代研究：無伴隨皮膚發現的慢性搔癢病人（n = 8744；平均年齡 61 歲）發生血液惡性疾病與膽管惡性疾病的風險分別增加 2 倍與 3.7 倍。
- 另一研究發現搔癢病人 1 年癌症絕對風險為 1.6%。
- 兒科病人中，癢最常與血液惡性疾病相關。
- 因此持續無法解釋的搔癢，或全身性搔癢對常規治療無反應者，應評估潛在惡性疾病，包括全血計數與肝功能組合，以及完整系統回顧與理學檢查。
- 副腫瘤性搔癢可發生於進展期疾病，也可為早期徵象，有時在診斷前數年即存在；但癢的強度與範圍一般與腫瘤侵犯範圍不相關。
- 提出的機制：壞死腫瘤細胞的毒性產物進入全身循環、腫瘤產生癢的化學介質、對腫瘤特異性抗原的過敏反應、蛋白水解活性增加、組織胺釋放。
- 搔癢也可為阻塞膽道之惡性疾病（胰頭癌或膽管癌）或侵犯腦部（「中樞性」搔癢）的症狀。
- 搔癢也可能因手術、放射治療、細胞毒性化療、標的腫瘤治療或免疫治療而產生。
- 治療：治療潛在惡性疾病最有效。難治或腫瘤無法治療時，選項包括抗憂鬱劑（paroxetine、mirtazapine）、gabapentinoids、opioid 調節劑、NK1 受體拮抗劑、組織去乙醯酶抑制劑。
Hodgkin 淋巴瘤
- 高達 30% 病人出現搔癢；通常全身性，典型於夜間伴畏寒與出汗發作。
- 嚴重、持續的搔癢預示不良預後，此症狀復現可能預告腫瘤復發。
- 曾有人提議應將搔癢加入本病的「B symptoms」清單。
- 促成因子可能包括嗜曙紅性球增多與組織胺（來自嗜鹼性球）、leukopeptidases 或 bradykinin 的釋放；淋巴瘤侵犯肝臟偶爾有角色。
- Reed–Sternberg 細胞產生 IL-5 可導致嗜曙紅性球增多，但嗜曙紅性球數與搔癢程度是否相關尚不明。
- 搔癢通常在淋巴瘤成功治療後消退；依病例報告與系列，光療、cimetidine、carbamazepine、mirtazapine、口服皮質類固醇與 NK1 受體拮抗劑可能帶來部分改善。
非 Hodgkin 淋巴瘤
- 搔癢盛行率一般低於 Hodgkin 淋巴瘤。
- 高達 10% 病人在病程中某時出現搔癢，常於成功治療後改善。
白血病
- 搔癢不是白血病的常見症狀，但出現時通常為全身性。
- 慢性淋巴性白血病 (CLL) 與高嗜曙紅性球症候群（含嗜曙紅性球白血病及其他血液惡性疾病）最常與搔癢相關。
- CLL 病人可出現對蟲咬的過度反應；白血病皮膚浸潤 (leukemia cutis) 可產生包含搔癢的局部症狀。
內分泌相關搔癢 (Endocrine Pruritus)
甲狀腺疾病
- 嚴重全身性搔癢可為甲狀腺功能過高 (hyperthyroidism) 的初始症狀；原因不明，推測為甲狀腺素對皮膚的直接作用。
- 甲狀腺功能低下 (hypothyroidism) 病人亦可見局部或全身性搔癢，但頻率較低；其皮膚常乾燥，可導致伴搔癢的乾性濕疹 (asteatotic eczema)。
糖尿病
- 全身性搔癢是糖尿病相當常見的症狀，癢常先出現於背部。
- 糖尿病多發性神經病變 (diabetic polyneuropathy) 特徵為疼痛與灼熱或針刺感，但也可以自足部與小腿開始的搔癢表現。
HIV 感染中的搔癢
- HIV 感染者可出現嚴重、治療抗性的搔癢；已觀察到難治性搔癢與 HIV 病毒量增加可能相關。
- 與搔癢相關的免疫學參數：IgE 濃度顯著升高、周邊高嗜曙紅性球症、Th2 型細胞激素型態。
- HIV 感染者可發生多種搔癢性皮膚病：搔癢性丘疹疹 (pruritic papular eruption)、嗜曙紅性球性毛囊炎、嚴重皮脂性皮膚炎、乾癬、疥瘡、蟲咬反應、藥物疹、乾皮症、獲得性魚鱗症 (acquired ichthyosis)；Kaposi 氏瘤病灶偶爾搔癢。
- 也可能有其他搔癢原因，如慢性腎病、肝病、非 Hodgkin 淋巴瘤，並可發生結節性癢疹。
- 治療：
- 針對任何可辨識的潛在皮膚病治療。
- 外用皮質類固醇與抗組織胺可對症使用；具抗嗜曙紅性球潛能的抗組織胺（如 cetirizine）可能更有效。
- UVB 為額外選項，在 HIV 感染者被認為安全。
- 抗病毒治療 (ART) 可改善數種搔癢性皮膚疾病，但開始 ART 時多種感染性、發炎性與腫瘤性皮膚狀況可能發作（免疫重建發炎症候群 immune reconstitution inflammatory syndrome）。
- **Thalidomide（100–300 mg daily）**用於治療 HIV 感染與 AIDS 病人的搔癢與結節性癢疹，因其非免疫抑制劑。
圖 6-8：接受血液透析之末期腎病病人的乾皮症與抓搔痕跡。抓痕之間夾雜數個獲得性穿通性皮膚病 (acquired perforating dermatosis) 的丘疹。
表 6-6：腎性搔癢的治療階梯。其他措施包括處理潛在乾皮症、評估透析品質，以及檢測血中 PTH 並在有副甲狀腺高能症時治療。合併型 μ-opioid 拮抗／κ-opioid 促效劑 nalbuphine 在一項隨機對照試驗中顯示有益，但研究所用的口服緩釋劑型目前無法取得。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。
表 6-7：肝性或膽汁滯留性搔癢的治療選項。抗組織胺除鎮靜性質外益處有限；gabapentin 在對照研究中未優於安慰劑。以 linerixibat 抑制迴腸膽酸轉運蛋白在一項隨機對照試驗中對原發性膽道膽管炎有益。Rifampin 可能副作用包括肝炎、溶血性貧血與腎衰竭，膽汁滯留病人須定期實驗室監測；bezafibrate 可能副作用包括肝毒性、橫紋肌溶解與骨質疏鬆。