致病機轉（PATHOGENESIS）
由於乾癬（psoriasis）主要侵犯毛囊間表皮 (interfollicular epidermis)，長久以來被視為一種表皮疾病，其根本的生化或細胞缺陷存在於角質形成細胞內。因此，在 1980 年代初期之前²⁴，若干參與表皮功能的生化媒介物、酵素與路徑被指控在乾癬中呈現異常，包括 cyclic AMP、類二十烷酸 (eicosanoids)、protein kinase C、phospholipase C、多胺 (polyamines) 以及轉化生長因子（transforming growth factor, TGF）-α。雖然相關的免疫學異常於 1970 年代晚期被報導²⁵，但當發現如 cyclosporine 等 T 細胞抑制製劑可使乾癬戲劇性改善時，發生了一次重大的典範轉移。在過去三十年間，乾癬一直被視為一種由 T 細胞驅動的疾病。淋巴球亞群以及參與趨化 (chemotaxis)、歸巢 (homing) 與發炎細胞活化之細胞激素的角色已被廣泛研究，最終促成新穎治療方法的發展。總結而言，乾癬是一種慢性、發炎性、自體免疫性皮膚疾病，在基因易感個體中由環境因子或自體抗原所引發，並涉及先天與後天免疫系統以及角質形成細胞與皮膚內其他常駐細胞之間的複雜交互作用。
免疫致病機轉（Immunopathogenesis）
T 細胞與樹突細胞的角色（Role of T cells and dendritic cells）
抗原呈現細胞與 T 細胞的致病角色，強烈地由乾癬與特定 MHC 對偶基因（例如 HLA-Cw6）的關聯，以及（在攜帶此類對偶基因的個體中）ERAP1 的變異所提示，該基因編碼一種參與抗原處理的胺基肽酶。特定 T 細胞亞群存在於病灶皮膚的表皮與真皮內已有充分文獻記載（圖 8.1A）。此外，若干影響 T 細胞功能的化合物（例如藉由標靶 IL-2 受體、CD2、CD11a 或 CD4）被發現可使乾癬獲得臨床改善。另一項支持後天免疫系統參與的論據，是造血幹細胞移植後乾癬的消失或發生。此外，病灶 T 細胞的分析顯示寡株性 (oligoclonality)，指出 T 細胞亞群可能有抗原特異性的擴增，可能由外源性微生物或病毒抗原、或交叉反應的自體抗原（例如角蛋白 keratins）所觸發。其他被指涉的自體抗原包括抗菌胜肽 LL37（cathelicidin）與黑色素細胞抗原 ADAMTSL5。
乾癬的動物模型亦證實了 T 細胞的重要性。在異種移植 (xenograft) 模型中，將未受侵犯的乾癬患者皮膚移植到免疫缺陷小鼠上，供者的免疫細胞（特別是常駐 T 細胞）能夠擴增並誘導出完整的病灶表現型。在這些模型中乾癬病灶的誘發亦被證實依賴 TNF 以及來自漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid DCs, pDCs）的 IFN-α。這些實驗證明 T 細胞可在合適的病人來源環境中觸發乾癬。
在人類中，數種細胞型別被指涉參與乾癬病灶的起始與維持（見圖 8.1A）。多數表皮 T 細胞為 CD8+，而真皮浸潤則是 CD4+ 與 CD8+ 細胞的混合。兩個位置中的多數細胞為記憶型 T 細胞，表現皮膚淋巴球抗原（cutaneous lymphocyte antigen, CLA；皮膚歸巢受體）以及如 CCR4 等趨化因子受體。乾癬 T 細胞上 αβ integrin（VLA-1）的表現，使其得以與基底膜第 IV 型膠原蛋白 (basement membrane collagen IV) 交互作用，這是這些細胞進入乾癬表皮並建立乾癬上皮表現型的關鍵。非傳統型 T 細胞 (unconventional T cells) 亦透過分泌促發炎細胞激素與趨化因子促成乾癬的致病機轉。這些包括自然殺手 (natural killer, NK) T 細胞、γδ (gamma delta) T 細胞以及先天型淋巴細胞（innate lymphoid cells, ILCs）。
DCs 同時存在於未受侵犯與病灶的乾癬皮膚中，而由於其強大的免疫刺激能力，它們可能參與其致病機轉。乾癬皮膚中真皮 DCs 的數量增加，且與來自正常皮膚的 DCs 相比，它們具有增強的活化 T 細胞的能力。DCs 在乾癬中的角色已由顯著的基因體 DC 特徵 (signature) 之存在以及有效標靶治療期間 DCs 的減少所驗證。
根據人類研究與異種移植模型，DC 的一個亞型——pDC——被證實可透過產生 IFN-α 起始乾癬。自體 DNA 或 RNA（來自角質形成細胞）加上抗菌胜肽 LL37 所形成的複合體，透過 Toll 樣受體 9（TLR9）依賴性機轉觸發 pDCs 釋放 IFN-α（見圖 8.1A）。這導致對自體核酸耐受性的打破，並可能解釋乾癬中發炎級聯反應的開始。
嗜中性球存在於表皮中，無論是位於 Kogoj 的海綿狀膿疱 (spongiform pustules of Kogoj) 或 Munro 的微膿瘍 (microabscesses of Munro)，都是乾癬的典型組織病理特徵，尤其是急性或膿疱型。
嗜中性球通常在活動性病灶以及擴張中斑塊的邊緣區域特別明顯，但與 T 細胞相對照，它們並非病灶皮膚的一致性特徵。雖然活化的嗜中性球可能促成其致病機轉，但它們並不被認為是乾癬的主要成因。
在乾癬斑塊內可觀察到顯著的血管新生 (angiogenesis)。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表現增加，而抗 VEGF 治療在乾癬性發炎的小鼠模型中可導致改善。
細胞激素、趨化因子與轉錄因子（Cytokines, chemokines, and transcription factors）
乾癬被認為是一種輔助型 T 細胞 (T helper cell) 亞群及其分泌的細胞激素有顯著參與的疾病。這由投予標靶特定細胞激素之單株抗體後所觀察到的顯著臨床反應所支持（圖 8.1B）。可觀察到增加量的 Th1（IFN-γ 與 IL-2）、Th17（IL-17A 與 -17F）以及 Th22 細胞激素（IL-22），而抗發炎細胞激素 IL-10 的濃度則降低。這些細胞激素的協同作用導致角質形成細胞的增生與真皮發炎（見圖 8.1A）。
在 pDCs 活化之後，大量的第 I 型 IFN 被產生，導致真皮 DCs (dDCs) 的成熟與活化。後者細胞接著分泌 IL-23，其與其他細胞激素（例如 IL-6、TGF-β）一起驅動初始型 (naive) T 細胞朝 Th17 方向發展。在皮膚引流淋巴結內，一個初始型 T 細胞可分化為 Th1、Th17 或 Th22 細胞。在遷移進入皮膚後，這些細胞釋放其標誌性細胞激素；IL-17A 與 IL-17F 的釋放（常與 TNF 產生協同作用）導致角質形成細胞與其他皮膚常駐細胞中 MAPK 與 NF-κB 訊息傳遞路徑的活化。這創造出一種可自我放大的「前饋式 (feed-forward)」發炎反應，並導致 Th1 與 Th22 細胞的活化與被招募進入乾癬病灶。
任何致病機轉模型也必須解釋角質形成細胞戲劇性增加的增生速率。在乾癬斑塊內，角質形成細胞表現轉錄因子 STAT3，而在一個基因轉殖動物模型中，表皮 STAT3 的表現（與 T 細胞合作）被發現可誘導出類乾癬病灶。STAT3 誘導若干乾癬相關基因（例如 ICAM1、TGFA）的上調，其中 TGF-α 已被證實可透過自泌迴路 (autocrine loop) 刺激乾癬中角質形成細胞的增生。此外，STAT3 活化發生於數種參與乾癬致病機轉之細胞激素（如 IL-6、IL-22 與 IL-23）的下游。另外，
STAT3 活化誘導 Th17 細胞的分化，並直接活化 IL17A 與 IL17F 的啟動子。
IFN-γ 由表皮內活化的 T 細胞與 NKT 細胞所釋放，並活化 STAT 轉錄因子家族的成員，這些成員驅動大量在乾癬致病機轉中扮演角色之免疫相關基因的表現（見上文）。IFN-γ 活化的路徑是乾癬的一項關鍵特徵，並可解釋數項表現型改變，例如血管擴張（藉由誘導一氧化氮合成酶 [iNOS]）與 T 細胞的堆積（透過各種趨化因子的表現）。先天免疫細胞激素 IL-1、IL-6 與 TNF 在乾癬皮膚中亦被上調。TNF 是特別相關的細胞激素，其重要性由 TNF 抑制劑的治療療效所凸顯（見圖 8.1B）。
趨化因子是白血球運輸的重要媒介物，而乾癬病灶內數種趨化因子及其同源受體的增加已有廣泛的文獻記載。CXCL8 被認為媒介常見的顯著嗜中性球浸潤。CCL17、CCL20、CCL27 與 CXCL9–11 被認為參與吸引 T 細胞至乾癬斑塊。一種吸引 pDC 的趨化因子 chemerin 在乾癬皮膚中增加，並可能促成 pDCs 早期被招募進入乾癬病灶。
最後，本節所討論的細胞激素、轉錄因子與後續訊息傳遞路徑，與表 8.1 所列出的乾癬易感基因之間存在顯著的重疊。
先天免疫與角質形成細胞的角色（Innate immunity and role of keratinocytes）
在皮膚中，各種細胞型別參與先天（非後天）免疫反應路徑。這些包括 DCs（骨髓性 DCs 與 pDCs）、NKT 細胞、γδT 細胞、ILCs 與嗜中性球，以及表皮角質形成細胞。舉例來說，角質形成細胞組成型地表現抗菌蛋白，如 β-defensin-1 (hBD1) 與分泌型白血球蛋白酶抑制劑（secretory leukocyte protease inhibitor, SLPI），這些對廣泛的病原體具有直接抗菌活性。此外，角質形成細胞可被刺激而表現多種其他可誘導的抗菌物質，例如 hBD2、cathelicidin LL37 與 SKALP/elafin。除了這些效應分子之外，角質形成細胞亦表現 TLRs 並分泌訊息傳遞分子，如 IL-1、IL-6、IL-8 與 TNF（見圖 8.1A）。有趣的是，抗菌效應蛋白 hBD2 亦被證實具有透過 CCR6 的趨化活性並可與 TLR4 結合。由於這些蛋白質多數在病灶乾癬皮膚中高度表現，它們可能參與發炎過程的起始或控制；然而，其確切角色仍有待確定。
疾病記憶（Disease memory）
眾所周知，乾癬在停止治療後常在先前受侵犯的身體部位復發。此種疾病記憶的來源尚不明，但組織常駐記憶 T 細胞 (tissue-resident memory T cells) 與上皮幹細胞兩者皆已被提出為負責此現象的候選細胞。疾病記憶在病灶變為慢性時發展的假說，已導致早期且積極的介入可能避免此現象的推測。
誘發因子（Triggering Factors）
誘發因子，包括外部的（直接與皮膚交互作用）與全身性的，可在基因易感個體中引發乾癬。
外部誘發因子（External triggering factors）
Koebner 或同形 (isomorphic) 現象，亦即因皮膚損傷而引發乾癬病灶，可見於約 25% 的乾癬病人。某一位病人在某個時間點可能是「Koebner 陰性」，而後來變成「Koebner 陽性」。Koebner 現象提示乾癬是一種可被局部觸發的全身性皮膚疾病。乾癬病灶亦可由其他形式的皮膚損傷所誘發，例如曬傷、麻疹樣藥物疹 (morbilliform drug eruption)、病毒疹 (viral exanthem)。外傷與皮膚病灶出現之間的延遲時間通常為 2–6 週。
全身性誘發因子（Systemic triggering factors）
感染，特別是細菌感染，可能誘發或加重乾癬。誘發性感染已在高達 45% 的乾癬病人中被觀察到。鏈球菌感染，尤其是咽炎，是最常見的元凶。在乾癬病人的顎扁桃體 (palatine tonsils) 中，免疫反應已被證實失調，伴有 CLA 與 IL-23 受體的表現升高。鏈球菌亦可從其他感染部位分離出來，例如牙齒膿瘍、肛周蜂窩性組織炎、膿痂疹 (impetigo)。近期，A 群鏈球菌感染被證實可誘導 CD1a 限制性 T 細胞的株性擴增，這些細胞可驅動乾癬中的自體反應性⁵¹ᵃ。
HIV 感染亦被證實可加重乾癬（見第 78 章）。
低血鈣症 (hypocalcemia) 已被報導為泛發性膿疱型乾癬（generalized pustular psoriasis）的誘發因子。雖然活性維生素 D 類似物可改善乾癬，但異常的維生素 D 濃度尚未被證實可誘發乾癬。懷孕可能改變疾病活動度，例如在一個系列中 50% 的病人報告在懷孕期間有改善。然而，懷孕婦女可能發展出膿疱型乾癬，亦稱為疱疹樣膿痂疹（impetigo herpetiformis），有時伴隨低血鈣症。如同非懷孕個體的膿疱型乾癬，疱疹樣膿痂疹中的膿疱是無菌的。
心因性壓力 (psychogenic stress) 是乾癬中一項證據充分的全身性誘發因子，在受影響的病人中已被證實對壓力有增強的皮質醇反應。壓力與疾病的初次表現以及既有乾癬的發作有關。在一項前瞻性研究中，擔憂與搔抓的認知與行為模式兩者皆獨立地與 4 週後疾病嚴重度與搔癢的增加有關。
數種藥物被指控為乾癬的誘發者，特別是 lithium、IFNs、anti-PD-1 抗體、β-blockers 與抗瘧藥 (antimalarials)。與免疫檢查點抑制劑的關聯可能與 IL-6 濃度上升有關。全身性皮質類固醇的快速減量可誘發膿疱型乾癬以及斑塊型乾癬的發作。接受 TNF 抑制劑的病人（例如用於克隆氏症或類風濕性關節炎）可能經歷新發生或惡化的乾癬，包括掌蹠膿疱症 (pustulosis of the palms and soles)（見圖 21.24）。此外，接受 dupilumab 的異位性皮膚炎病人可發展出乾癬樣病灶，推測是由於從以 Th2 媒介為主的發炎轉變為 Th1 免疫反應的表現型轉移。
肥胖、酒精攝取增加與吸菸皆與乾癬有關。在一項分析中，吸菸似乎在乾癬的發病中扮演角色，而肥胖則似乎是乾癬的後果。然而，其他研究提示體重增加常先於乾癬的發生。有些研究發現，在戒菸或減重的個體族群中，乾癬的盛行率最終會回復至背景值。
圖 8-1A：乾癬的免疫致病機轉。
圖 8.1A 乾癬的免疫致病機轉。在攜帶乾癬相關基因易感對偶基因的基因易感個體中，誘發性環境因子的出現導致疾病的發生。在起始期，受壓力的角質形成細胞可釋放自體 DNA 與 RNA，這些與 cathelicidin LL37 形成複合體，接著誘導漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs；經由纖維母細胞釋放的 chemerin 被招募進入皮膚）產生干擾素-α（interferon-α, IFN-α），從而活化真皮 DCs (dDCs)。角質形成細胞來源的介白素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、IL-6 與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）亦促成 dDCs 的活化。活化的 dDCs 接著遷移至皮膚引流淋巴結，向初始型 T 細胞呈現一個至今未知的抗原（源自自體或微生物），並（透過 DCs 分泌不同類型的細胞激素如 IL-12 與 IL-23）促進其分化為輔助型 T 細胞 1（T helper 1, Th1）、Th17 與 Th22 細胞。Th1 細胞（表現皮膚淋巴球抗原 [cutaneous lymphocyte antigen, CLA]、CXC 趨化因子受體 3 [CXCR3] 與 CC 趨化因子受體 4 [CCR4]）、Th17 細胞（表現 CLA、CCR4 與 CCR6）與 Th22 細胞（表現 CLA、CCR4 與 CCR10）受角質形成細胞來源的趨化因子 CCL20、CXCL9–11、CCL17 與 CCL27 吸引，經由淋巴管與血管遷移進入乾癬真皮；這最終導致乾癬斑塊的形成。Th1 細胞釋放 IFN-γ 與 TNF，作用於角質形成細胞與 dDCs 而放大發炎級聯反應。Th17 細胞分泌 IL-17A 與 IL-17F（也包括 IFN-γ 與 IL-22），刺激角質形成細胞增生以及 β-defensin 1/2、S100A7/8/9 與招募嗜中性球的趨化因子 CXCL1、CXCL3、CXCL5 與 CXCL8 的釋放。嗜中性球 (N) 浸潤角質層並產生具抗菌活性的活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）與 α-defensin，以及 CXCL8、IL-6 與 CCL20。Th22 細胞分泌 IL-22，誘導角質形成細胞來源之招募 T 細胞趨化因子的進一步釋放。此外，發炎性 DCs (iDCs) 產生 IL-23、一氧化氮（nitric oxide, NO）自由基與 TNF，而自然殺手 T（natural killer T, NKT）細胞釋放 TNF 與 IFN-γ。角質形成細胞亦釋放血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、鹼性纖維母細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）與血管生成素（angiopoietin, Ang），從而促進新血管生成。巨噬細胞 (M) 來源的趨化因子 CCL19 促進表現趨化因子受體 CCR7 的 Th 細胞在血管鄰近處與 DCs 群聚，並進一步活化 T 細胞。在真皮–表皮交界處，表現極晚期抗原-1（very-late antigen-1, VLA-1）的記憶型 CD8+ 細胞毒性 T 細胞 (Tc1) 與第 IV 型膠原蛋白結合，使其得以進入表皮，並藉由釋放 Th1 與 Th17 兩者的細胞激素而促成疾病致病機轉。角質形成細胞（產生 TNF、IL-1β 與轉化生長因子-β [transforming growth factor-β, TGF-β]）與纖維母細胞（其反過來釋放角質形成細胞生長因子 [keratinocyte growth factor, KGF]、表皮生長因子 [epidermal growth factor, EGF] 與 TGF-β）之間的交互對話，以及可能釋放 FGFs 的 Th22 細胞，促成組織重組與細胞外基質（例如膠原蛋白、蛋白聚醣 proteoglycans）的沉積。
圖 8-1B：用於治療乾癬之全身性免疫調節劑（「生物製劑」）的作用部位。
圖 8.1B 用於治療乾癬之全身性免疫調節劑（「生物製劑」）的作用部位。請注意 TNF 抑制劑有多重作用部位，而抗 IL-17 與抗 IL-23 抗體則更具選擇性。在乾癬病灶的表皮中，IL-17A、IL-17F 與 IL-22 誘導宿主防禦蛋白與數種促發炎細胞激素，包括 IL-36；在泛發性膿疱型乾癬的病人以及在編碼 IL-36 受體拮抗劑之基因帶有功能喪失突變的病人中，IL-36 的表現更高。近期，第一個抗 IL-36 受體抗體獲得 FDA 核准用於治療泛發性膿疱型乾癬發作的病人。LC，Langerhans 細胞。承蒙 Dr Paola DiMeglio 提供。
表 8-1：乾癬易感基因範例。
表 8.1 乾癬易感基因的範例。PSORS1 = HLA-C 與 CDSN、PSORS2 = CARD14、PSORS14 = IL36RN、PSOR15 = AP1S3；PSORS3–12 位於下列位點：4q、1q21、3q21、19p13、1p、16q、4q31、18p11、5q31–q33 與 20q13。PSORS13 由 TRAF3IP2 的變異所賦予。AS，僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)；Cro，克隆氏症 (Crohn disease)；Cel，乳糜瀉 (celiac disease)；HLA，人類白血球抗原 (human leukocyte antigen)；IFN，干擾素 (interferon)；IL，介白素 (interleukin)；KC，角質形成細胞 (keratinocyte)；LCE，晚期角化封套 (late cornified envelope)；MHC，主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex)；MS，多發性硬化症 (multiple sclerosis)；OR，勝算比 (odds ratio)；RA，類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)；TLR，類鐸受體 (toll-like receptor)；TNF，腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor)；UC，潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)。修改自 Di Meglio P, Villanova F, Nestle FO. Psoriasis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;4:a015354. 額外參考文獻見線上版（e1–e19）。